PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM1201 k+ N9 R8 j) T# W
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
6 e9 H1 h- K: g9 r" U/ x, D1.简介4 V' c6 x+ R5 a! k
英文名 NVP-BKM-120，Buparlisib7 ?/ N; |1 G- n. m1 A1 X3 v) v
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
: M* ?8 |4 @. j中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
8 |7 I! U" H* A分子量：410.4
* N. Y$ x9 M( T# y4 ~5 V研发药厂：诺华制药，Novartis9 p7 ~0 y/ Q8 C
临床药形态：盐酸盐，分子量：446.9* ?0 L& E! x! U9 @. w6 |
临床药：游离碱=1.1：1
* f' S9 d1 N5 \' k. N" BPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成，但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外，PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程，即通过抑制细胞凋亡，增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力，辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族，根据其结构可分为3类：I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。+ D8 ]# U/ I, x3 U
肺癌新靶点以及对应新药：PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 0 N3 a% f! y9 l. o& a& Q* Z
' G: s# d4 a: m! N
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
. a+ X2 ]# W$ `( {* Ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813* K4 ] J" s4 o' T, s" a
2. 剂量和给药方法" o7 X$ f( J" y$ J0 e3 i5 @# I7 X
BKM120在体内快速吸收，生物利用度为90%，4小时内达到血药峰值，半衰期约为40小时，经过5-8天达到稳态血药浓度，约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量（MTD）为100mg每天，联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天，推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天（吃5天停2天），可减量至50mg每天。
, D" [9 Z+ n- U. Y4 y6 o: I4 P每天一次，空腹服用（至少进食前1小时或后2小时），胃溶胶囊。
; h/ Q0 c* g$ a0 J肺癌新靶点以及对应新药：PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 S! c# X/ w& e: _1 e
肺癌新靶点以及对应新药：PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 0 n" y5 _0 a/ i( z$ [; r
肺癌新靶点以及对应新药：PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 ) `( l, p3 c# \- d& q# k) w
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3 副作用和处理方法; N! T' x( E2 t4 s8 Y
BKM120耐受性良好，长期给药引起的副作用为：皮疹，高血糖，腹泻，无食欲，情绪改变，恶心，乏力，瘙痒，黏膜炎和焦虑。
" D4 j8 X9 c/ X: K9 a6 J+ l0 K100mg/d组：皮疹（1-2级59%，3-4级12%），高血糖（1-2级47%），腹泻（1-2级65%，），无食欲（1-2级47%），情绪改变（1-2级18%，3-4级6%），恶心（1-2级24%，），乏力（1-2级29%，），瘙痒（1-2级35%，3-4级12%），黏膜炎（1-2级29%，），焦虑（1-2级24%）。
' C7 D7 p* h5 E j( h80mg/d组：皮疹（1-2级17%，3-4级17%），高血糖（1-2级17%，3-4级17%），腹泻（1-2级17%，），无食欲（1-2级33%），情绪改变（1-2级50%，3-4级17%），恶心（1-2级33%，），乏力（1-2级33%，），瘙痒（1-2级17%），黏膜炎（1-2级50%，），焦虑（1-2级17%）。
" w2 `/ [4 E \50mg/d组：高血糖（1-2级20%），恶心（1-2级20%，），乏力（1-2级20%，）。 q9 |' b i6 j
（1）高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：格华止（盐酸二甲双胍片），起始剂量为0.5克，每日二次。. r$ e7 c( M4 @$ ?5 Y
（2）皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：外用皮质类固醇药膏和抗组胺药（开瑞坦）。; _" G" Z+ l" E# q2 O
（3）腹泻。腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）。中度腹泻时，可用洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。0 i S' {# }0 l0 `' C2 C. ?+ X
, `, Y C6 N; {. g0 T( }: I2 y
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注：易蒙停的使用% z) i) s% L F$ k2 L
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。: Y0 Y% N( y6 h0 Z- O
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。: Q/ |! a' B1 U2 V( ~2 Z
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
+ M7 d; T+ F: u5 {, {! Z注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。9 c$ {& e- F* r# w6 D* ?
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
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2 @& p* ~% r. o6 p% }2 U- V. o5 m* @（4）情绪改变。BKM120能通过血脑屏障（诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%），影响中枢神经系统，可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。
! c1 D6 T0 K* @$ M6 _& v I4 [* L: F（5）黏膜炎。口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
& K& M, M1 }( |, _' J3 ~（6）无食欲以及处理, I4 K' y1 U5 `# ]1 t
少食多餐，提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品（安素、保康速、速愈素等）。* a, ^6 a' H% E2 s' A
四磨汤口服液2 ~5 y$ x! G" t2 P3 o. b- b
甲地孕酮（Megestrol acetate）：160mg每天，一天一次口服，7-28天。
3 D* @, C: W1 E. ^地塞米松（dexamethasone）：每天2-4mg，一天分二次口服。
& v& p+ E4 h# T+ K- a8 T0 l乳铁蛋白：每天500-2000mg，一天分二次口服。
4 k' }' J, P# ~7 |, B: E6 |0 i* ?5 y（7）恶心。胃复安(metoclopramide)。 p# P$ Z& n" e! o4 X6 g
（8）乏力。治疗乏力的影响因素，包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等，维持适当水平的体育活动。; j! x4 D7 p- Z% ~3 Q u1 r
（9）焦虑。难以控制的过分焦虑和担心，睡眠障碍，坐立不安，肌肉紧张，易激惹，难以集中注意力或思维空白，易疲劳。
0 A: U% ?& T$ d Y/ C4 p% Y6 ]心理干预：应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题，鼓励日常锻炼。' V# q. `3 `: p: K
药物治疗：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后，可逐渐减少剂量。
L# L9 P$ [1 V M4.相关临床实验
8 U: e+ g/ e; f, D" r& `& b（1）A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR" U, w7 I x+ d2 M
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296! W4 F$ I/ E& a, ~
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& W$ L2 K9 b8 C, i: `6 C; s" e- b6 I背景:: D. b& b7 W) @, `5 {; K' P9 T8 ~
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.8 j, C4 C2 o' g1 x
方法:
. A7 q/ u% Y! @6 V4 x对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组，来研究BKM-gef的安全性，耐受性，药代动力学性和药效。使用313用药模式，对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力，俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
/ x% m& s. \+ g3 s. L7 g小组结果:
% F+ ~9 R' f" ^2 }: V! ]15个病人服用了３个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃５天，停２天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为３线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应（所有剂量组）包括皮疹(80%)，腹泻(73%)，疲劳(60%)，厌食(47%)，黏膜炎(40%)。值得注意的是，40%的病人有延迟性3级毒性，例如皮疹，腹泻。
7 J7 f" r2 B8 {' Q* R+ ]最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
T( F9 d$ O# a. n. G+ RB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变，40%的病人有MET扩增，没有病人有PI3K突变。A组，4名（44.4%）病人（2个T790M突变，1个MET扩增）有临床反应，包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少，但是因为不良反应，不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120，40%的病人发现SUVmax下降25%，中位无进展时间为2.8月，两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。3 ]4 f: Z4 A% w9 i( E
结论：0 C" P& T2 G* g N' G
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用，另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702967 n1 L' j. P$ ~" b8 p$ S
（2）Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
6 c' f# P* E1 R$ w0 Vhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full/ v! V- c: `+ W4 K+ s2 r
$ Z: c) g3 Y: s8 y0 ]. s! O9 I8 S, V: [
一共有35名病人入组（肠癌15人，乳腺癌9人，肺癌2人，其它癌症9人），5人PI3K突变，10人Kras突变，11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%（100mg/d）；17名病人稳定，时间超过6周；有7人留在组内超过8个月（包括1名肺腺癌），其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。# Y7 s8 c5 w! z2 z* w
（3）NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
- c! N# u- a1 zhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
2 [$ [8 t5 A+ ]6 Z& o4 C+ z; F0 I0 X+ \
（4）NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
* A0 V" i$ u- x* N3 Q/ }- c% [/ I, {http://clinicaltrials.gov/show/NCT014872659 Z; E2 }4 h$ @+ R
$ @. c K7 e6 ~8 W8 a: i
5.病人身体要求
, E$ z$ V: k5 v( u. o（1）空腹血糖（FPG）≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。+ V/ }: f5 }: B' ]
（2）中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。: \/ G* O# t/ N8 {. t
（3）血小板≥100,000/μL。9 R1 x S; U. h, t
（4）血红蛋白≥9克/升。
9 X7 }3 i' |1 b3 ^) M( ~（5）肝转病人：谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN)，总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
( P9 \7 Y3 q% ^- H$ v（6）电解质水平（钾、镁等）正常。
8 M# n" |7 J- W H7 |（7）肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。% L+ L! O1 y+ z, g5 Q
（8）能够正常吞咽药物。/ C+ _9 `/ z+ L6 O
6.适应对象: ^ T1 K: ]* \( V2 r- ^ D
（1）肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%，扩增率是6-19%，PTEN突变率是1%，缺失率是77%；肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%，扩增率是33-70%，PTEN突变率是6%，缺失率是70%。
+ H/ g$ m1 l) F" i! {一项92例非小肺癌（男性63人，女性29人，腺癌64人，鳞癌28人，抽烟59人，从不抽烟33人）的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K扩增的病人为男性（11人），女性（0人）；抽烟（11人），从不抽烟（0人）；鳞癌10人，腺癌1人。( l. x; C6 o, ]) z7 N' ]/ F# Y3 z
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.; Y6 Z8 ^/ l7 U4 g0 o/ U7 {$ s
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
Y* `# j5 w+ T' Q8 \- c0 N' T, w
+ C y! }1 y' F9 {5 i4 l$ a一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有23人，占2%；其中女性13人，从不抽烟的8人，曾经抽烟的10人，一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS，MEK1，BRAF，ALK和EGFR突变共存。
5 R! u, J- x1 _/ j! \- {- b* U B(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
4 y* N* P; T0 ]5 {4 i5 M9 ^http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56145 K3 U0 R, O( d# b# t6 V4 L
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有6人，占5.3%，
0 A5 }) T! [+ O, i; Z# Q该6人无EGFR突变。脑转病人7人，其中有2人PI3K突变，提示PI3K突变与脑转可能有关联。
, h: I y6 z9 V4 g8 W) G; CPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients: |% b4 M/ }# ^
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB$ P+ z; G5 f/ @; u1 U0 E
; z* k, M! ^8 E" j
（2）临床前数据显示，Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药，但1期临床结果显示，一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解，一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。4 u8 q/ Q7 h+ K; P# B( B( ?; P
（3）肝细胞生长因子（HGF）是MET蛋白的配体，其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达，研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达，尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达，这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
4 A9 o5 U& m& O' o& o8 LEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。/ r& p0 V n6 M* N4 b
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
' T3 I: j- X5 @3 h* `1 E$ D' qhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
; b4 P+ }6 R" Z2 C$ o& ~9 A" K8 J) R5 X, p+ [http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
6 X7 w0 r4 A; P! L（4）HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人，其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后，可以联合BKM120。( k- ?- I' p/ N5 w4 j
（5）对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人，PI3K/Akt信号通路上调，EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |
显身卡
