肺癌新药喜迎佳讯！有望去化疗，让耐药有出路

摘要

依沃西（AK112）是我国康方生物自主研发的PD-1/VEGF双抗。由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的AK112治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床研究结果近日在《柳叶刀》子刊eClinical Medicine发表。

该项研究入组患者分为三个队列，队列1为初治EGFR/ALK阴性患者（含鳞癌）；队列2为EGFR靶向治疗耐药的EGFR突变患者；队列3为抗PD-1/PD-L1治疗和含铂化疗耐药的EGFR/ALK阴性患者（含鳞癌）。

三个队列患者入组接受AK112联合化疗治疗，三个队列的客观缓解率分别为53.5%、68.45%和40.0%。AK112联合化疗对各类非小细胞肺癌患者显示出喜人的疗效和较高的安全性。

PD-1和VEGF相互成就抗耐药

PD-1和VEGF都是大家熟悉的靶点，这两个靶点一起抑制会有什么化学反应呢？VEGF是促进血管内皮细胞生成的因子，大名鼎鼎的抗血管生成药贝伐珠单抗就是针对VEGF的。抑制VEGF除了可以抑制新血管生成还能促进免疫细胞进入肿瘤内部，所以PD-1和VEGF一起抑制可以说是相互成就了。

临床上早就有把这两个靶点一起抑制的研究了，比如IMpower-150，这个用上了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂双药化疗的豪华方案，对于EGFR靶向耐药患者似乎有不错的疗效。

此外对于先前抗PD-1/PD-L1治疗和含铂化疗耐药的患者，目前治疗选择不多，因此也有研究探索抗血管生成药物联合免疫治疗，比如雷莫西尤单抗联合K药，似乎疗效也行。值得注意的是雷莫西尤单抗是鳞癌也能用的抗血管生成药物，而贝伐珠单抗因为出血风险较高而不适用于鳞癌，不过雷莫西尤单抗在国内并无肺癌适应症。

依沃西（AK112）是我国康方生物自主研发的PD-1/VEGF双抗，一种药物同时抑制PD-1和VEGF，临床上使用就比上面那些研究用两种单抗方便得多了，此外对于鳞癌的安全性也较高。

当然AK112疗效和安全性还得要临床试验来验证，这不，近期II期研究结果就出笼了，具体如何呢？

图片来源：摄图网

三类患者，三种联药方案

AK112的II期临床研究纳入三类患者，分为3个队列。不同队列和相应治疗方案如下：

队列1： 初治的晚期EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌。非鳞癌方案为AK112+培美曲塞+卡铂4周期，之后AK112+培美曲塞维持治疗；鳞癌方案为AK112+紫杉醇+卡铂4周期，之后AK112单药维持治疗。

队列2：EGFR靶向治疗耐药的EGFR突变晚期非小细胞肺癌。治疗方案为AK112+培美曲塞+卡铂4周期，之后AK112+培美曲塞维持治疗。

队列3：含铂化疗和抗PD-1/PD-L1免疫治疗耐药晚期非小细胞肺癌。治疗方案为AK112+多西他赛。

每个队列的患者又分为两种剂量的 AK112（10 或 20 mg/kg），并在每个 3 周治疗周期的第一天静脉注射该药物。

入组患者，既有鳞癌，也有三代EGFR靶向药耐药

队列1入组44例患者，队列2入组19例患者，队列3入组20例患者。入组患者大部分是PD-L1低表达（1-49%）或阴性（<1%）。

队列1和队列3各有40.9%和35.0%的鳞癌患者。队列2有73.7%的患者接受过第三代EGFR靶向药治疗，没有患者存在C797S突变，有5.3%的患者存在G719X突变。队列3有20.0%的患者接受过贝伐珠单抗治疗。

图一 入组患者基线特征

AK112+化疗，疗效优于化疗历史数据

研究结果显示：

队列1的客观缓解率（ORR）为53.5 %，疾病控制率（DCR）为93.0%。非鳞癌患者的ORR为48.0%，鳞癌患者的ORR为61.1%。队列1的中位无进展生存期（PFS）未达到，3个月、6个月 和 12 个月的 PFS 率分别为 93.2% 、79.1% 和 59.1%。

队列2的ORR为68.4%，DCR为94.7%。中位 PFS 为 8.5 个月 ，6 个月和 12 个月的 PFS 率分别为 63.2% 和 35.5%。

队列3的ORR为 40.0% ，DCR 为70%。非鳞癌患者的ORR为30.8%，鳞癌患者的ORR为57.1%。队列3的中位 PFS 为 7.5 个月，6个月PFS率为57.2%，12 个月 PFS 率为 44.5%。

三个队列中PD-L1低表达（1-49%）和高表达（≥50%）患者的ORR总体高于PD-L1阴性（≤1%），但PD-L1阴性患者的ORR也高于化疗历史数据。

三个队列中队列3的ORR较低，主要是因为该队列中非鳞癌患者的ORR较低，这是否与该队列中非鳞癌患者有较高比例接受过贝伐珠单抗治疗有关呢？

图二 三个队列不同剂量AK112的ORR，可见不论剂量高低，疗效差异不大

图三 三个队列中不同PD-L1表达患者的ORR

不良反应主要由化疗引起，出血风险没有明显增加

AK112联合化疗总体耐受性良好，有两例（2.4%）患者因 治疗相关不良事件（TRAE） 停止AK112治疗，一例（1.2%）患者因 TRAE 死亡。10mg/kg和20mg/kg剂量的TRAE发生率差异不大。

最常见的TRAE（≥10%）是白细胞计数减少[15例（18.1%）]、中性粒细胞减少[14例（16.9%）]、血小板计数减少[10例（12.0%）]、贫血[16例（19.3%） ]、丙氨酸转氨酶升高[20 例(24.1%)]、淀粉酶升高[17例 (20.5%)]、天冬氨酸转氨酶升高[17例 (20.5%)]、蛋白尿[18例 (21.7%)]、鼻出血[14例 (16.9%) ]、皮疹 [9例 (10.8%)] 和腹泻 [9例 (10.8%)]。

3 级及以上 TRAE中，最常见的是白细胞计数减少 [7例 (8.4%)]、中性粒细胞减少 [5例 (6.0%)]、血小板减少 [2例 (2.4%)]、贫血 [4例 (4.8%)] 和骨髓抑制 [ 2例 (2.4%)]。

与IMpower-150研究的含贝伐珠单抗试验组相比，AK112治疗的咯血风险没有明显增加（8.4% vs. 4.6%）。AK112治疗最常见的出血事件是 1-2 级鼻出血 (16.9%)。

免疫相关不良事件发生率较低也较温和

14 例 (16.9%) 参与者报告了任何级别的免疫相关不良事件（ irAE），2 例患者 (2.4%) 报告了 3 级或更严重的 irAE。最常见的 irAE 包括甲状腺功能减退症 [5例 (6.0%)]、瘙痒 [3 例(3.6%)] 和皮疹 [3例 (3.6%)]。两例 3 级或更严重的 irAE 是肾上腺功能不全 [1例 (1.2%)] 和淀粉酶升高 [1例 (1.2%)]。

总结

依沃西（AK112）联合化疗治疗各类非小细胞肺癌的研究结果显示疗效与过往类似的免疫联合治疗相近或更优，不良反应也较少。当然这项II期研究的样本量较少，仍需更大规模的III期研究验证。AK112下一步的研究剂量确定为20mg/kg。目前我国CDE授予AK112的3项突破性疗法认定分别是：

1、依沃西联合化疗治疗EGFR-TKI治疗耐药的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，依沃西该适应症的III期临床研究已完成受试者入组；

2、依沃西单药一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，依沃西该适应症的III期临床研究正在高效开展中；

3、依沃西联合多西他赛治疗既往PD-1/L1抑制剂和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

从上述这些突破性疗法看出AK112涵盖初治到耐药，鳞癌和非鳞癌的治疗，如果研究成功则可让患者初治去化疗，耐药有出路。

小爱也为大家整理了肺癌免疫治疗已上市的药物，一起来看下吧。

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