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最新资讯 :AZD9291耐药，EGFR第四代靶向药的声音
AZD9291（奥希替尼）耐药的一个主要原因是形成了C797S突变，最近的研究表明使用AZD9291的患者有40%出现了该突变，当然如果C797S与T790M是反式构型（不在同一条染色体上），可以使用一代和三代靶向药物联合控制。如果C797S和T790M是顺势构型（两个点突变在同一条染色体上），则目前没有合适的靶向药物。肿瘤细胞产生的基因突变是随机的，但是很多时候患者使用了一代和三代靶向药物联合疗法，这就施加了一个选择压，也就是C797S和T790M反式构型的突变被早早地灭掉了，所以很多基因检测结果往往以二种点突变的顺势构型为主。
对于出现的C797S和T790M顺势构型，目前没有靶向药物，癌度之前给大家报道了EAI045这个药物，这个药物在老鼠模型里联合西妥昔单抗（爱必妥）可以控制C797S导致对AZD9291的耐药，而且从数据来看，单独EAI045或者爱必妥都不能控制老鼠模型的耐药问题，必须是两种药物联合使用，而且老鼠模型里没有说明C797S和T790M的构型问题（反式构型还是顺势构型）。
图1：EAI045联合爱必妥可控制老鼠模型的C797S耐药问题，蓝色柱子为EAI045单药，绿色柱子为爱必妥单药，红色的柱子是EAI045和爱必妥联合用药。
从图1可以观察到，EAI045单独使用对于老鼠的肿瘤是没有控制作用的（图中的蓝色柱子），不管是不是存在C797S都是这样，只有EAI045联合爱必妥才能展示出老鼠身上的瘤子缩小了，当然这个缩小是不管是否存在C797S，都是可以观察到的（图中的红色柱子），看起来两种靶向药物存在一个累加效应。而且该文献的研究只包含了几只老鼠（EAI045和爱必妥联用的是5只老鼠），这些数据都需要后续进行验证，到临床阶段还是有很长的距离，这个药物后续癌度会持续跟踪并为大家报道。
由于AZD9291的耐药问题，热衷于研究第四代靶向药物的机构还真不少，这几天刚发表的一篇文献报道了另外一种化合物，展示出可以抑制C797S突变导致的奥希替尼耐药问题。癌度需要请大家注意的是第三代靶向药物（AZD9291、WZ4002、CO-1686）都是与EGFR上第797位半胱氨酸的侧链产生迈克尔加成反应，形成合适的亲电连接，以此来解决T790M突变的耐药问题。但如果797位的氨基酸发生了变异，如变为了丝氨酸（代号为Ser，S），也就是发生了C797S突变，则不管哪一种第三代靶向药物都不能结合到上面了，导致耐药，所以如果AZD9291耐药，换其他三代靶向药物的患者需要格外注意。
如果一个药物在抑制EGFR基因的T790M位点时，与上面的几个三代药物抑制机理不同，或者能解决C797S导致的耐药问题，下面是这几天刚发表的一篇文献报道。如图2所示.
图2：新发现的两种EGFR抑制剂，代号2c和2d
研究者筛选到两个化合物，可以抑制EGFR基因的L858R和T790M突变，需要注意看的是图2的2c的那个药物，该药抑制单独EGFR基因L858R时所需的浓度需要1.3nM，如果同时存在EGFR基因L858R和T790M突变，则也只需稍微增加药物浓度即可，即3.8nM，也就是说可能以后存在这么一种美好的可能，如果它真正成为一种药物，直接使用，就无需从一代耐药，再转换到三代药物了。要知道很多患者因为不能及时了解所产生的T790M突变而失去了很多时机。
故事还没有结束，癌度带您来看这篇文献研究的2c这个化合物对C797S突变的抑制情况，如图3，所示。
图3：2c化合物抑制EGFR基因L858R/T790M/C797S三突变的效果
图3展示几种化合物对EGFR基因L858R/T790M/C797S的抑制效果，可以看到WZ4002的IC50数值已经到了7294nM，这是不大可能在人体发挥作用的，已经到了微摩尔级别，而研究者分析的2c化合物只需要90nM，这个计量是有希望的。当然1a那个化合物的抑制浓度更低，也许后续可以再次对几种化合物的结构进行优化，降低IC50的抑制浓度。
这篇文献是这一两天刚刚发布的，研究者开发的这两种化合物不是通过与活性位点形成共价作用，因此可以在nM级别起到对EGFR基因L858R/T790M/C797S的抑制效果。大家可以了解下，其实一个化合物的IC50数值在纳摩尔级别（1微摩尔等于1000纳摩尔），就有望在人体发挥抑制肿瘤的作用。
癌度有话说
上面报道的这个化合物只是在细胞学水平，暂时还没有进入临床阶段，但是这个药物应该比EAI045更值得期待，原因见上文。第四代靶向药物依然在路上，但是我们相信很快会有进展。对于患者而言，坚持就是希望，每一年都有更新的研究发现，都有基于这些研究发现的新疗法、新药物进入临床阶段。肿瘤成为一种可控制的慢性疾病，现在还做不到，但是未来五年或者可能。有希望就是好的，癌度会与您一起坚持，将小癌“度”过。 | 
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