不可忽视的EGFR基因突变——找对靶点用对药

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   随着“精准医学”时代的到来，传统的基于病理学的治疗模式已经无法满足肺癌治疗的需求，个体化治疗正成为新的主导趋势，即根据肺癌患者是否存在基因突变进行更有针对性的治疗。新加坡泰和国际肿瘤医院中国办公室的就医顾问针对肺癌EGFR靶点进行了讲解。

   从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。EGFR(表皮生长因子受体 )突变是非小细胞肺癌重要的驱动因子，我国非小细胞肺癌患者中EGFR突变率达30%以上。不吸烟、女性、腺癌患者中比较多见，约有50%左右的突变率。

   正常EGFR基因对控制多种细胞的生长不可或缺，从它的名字（表皮生长因子受体）就可以看出，它对表皮生长非常重要，如果没有EGFR信号，我们皮肤受伤后就无法正常愈合。但在通常情况下，EGFR的作用都是短期的，且受到严密控制的，它在行使完功能后（比如促进伤口愈合），就会被关闭。但是，由于种种原因它会产生突变，持续活化，无休止地刺激细胞生长，最终导致癌症发生，乃至转移。

   EGFR的突变分为几十种亚型，但最主要是两种：第一种是L858R，也就是EGFR蛋白的第858个氨基酸从L突变成了R；第二种是“19号外显子缺失”，也就是EGFR蛋白中负责抑制它活性的一部分被切掉了。这两种突变占到所有肺癌EGFR突变的90%，因此如果病人被诊断为EGFR突变肺癌，那多半就是这两种突变之一。

   目前EGFR突变的检测步骤包括标本获得、DNA抽提、EGFR突变检测和结果分析。检测方法包括DNA测序、ARMS（突变扩增阻滞系统）及其它如DHPLC（变性高效液相色谱）等。几种方法各有优缺点，目前对于哪种方法更具优势尚未达成共识。
　　
   DNA直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未知的突变，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高，一般要求标本中肿瘤细胞的比例在50%以上，至少不低于30%。基于实时荧光定量PCR基础上的方法（如ARMS法）较直接测序法更加敏感，可检测样品中1.0%~0.1%的突变基因，更适合用于肿瘤细胞含量较少的小标本检测。

   ARMS方法操作简单，是目前临床上较常用的方法之一，但只能检测已知的突变，且标本需进行预处理，检测费用较高。

   如果病人确实被诊断为这两种主流EGFR突变，那就是使用第一代EGFR靶向药物的最佳人选。针对EGFR的第一代靶向药中最有名的是易瑞沙（Iressa）和特罗凯（Tarceva）。中国患者用易瑞沙较多，因其可及性高，但多数病人都会在用药1到2年左右，出现抗药性，肿瘤可能开始反弹。

   由于第一代药物都是可逆性抑制剂，研究人员猜测不可逆抑制剂能否改善耐药情况，于是，第二代EGFR抑制剂应运而生，代表产品是阿法替尼（afatinib）。阿法替尼是目前唯一已证实的可以改善19外显子缺失突变患者总生存的一线药物，并且在头对头试验中打败了厄洛替尼，被批准用于鳞癌的二线治疗。

   每个病人对第一代药物产生抗药性的原因不尽相同，但是超过一半的病人是因为EGFR基因又产生了一个新的突变：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T变成了M，这个突变直接导致第一代药物失效。第三代EGFR抑制剂的研发就轰轰烈烈地开始了。其中，阿斯利康的AZD9291于2015年11月获美国FDA批准用于T790M突变的晚期非小细胞肺癌的治疗，对于一代EGFR抑制剂耐药的患者有效率可达59%，显现出强有力的生存获益的可能。