肺癌PD-1/PD-L1和靶向药（FDA一年批六种）

    肺癌作为发病较高的癌症，由于发现晚，转移快。在患者的5年生存期方面一直备受关注，曾看到一份关于中美肿瘤患者五年生存期对比，其中大部分肿瘤美国患者的生存期都长于中国，肺癌的生存期双方差不多。
    肺癌也倍受FDA的关注，本人总结了2015年10月——2016年10月一年间美国FDA批准的肺癌靶向药物和PD-1免疫治疗的药物。
   
　　自2015年10月至今，美国FDA总共批准了6个治疗肺癌的靶向药物和PD-1/PD-L1免疫治疗药物：Opdivo (nivolumab 纳武单抗)、Keytruda (pembrolizumab 帕母单抗)、Tecentriq（阿特珠单抗）、Alecensa (alectinib 阿雷替尼)、Tagrisso (osimertinib 奥希替尼)和Portrazza (necitumumab)。
　　PD-1/PD-L1抑制剂三种
　　Opdivo (nivolumab)和Keytruda (pembrolizumab)属于免疫治疗药物，都是PD-1抑制剂。Opdivo作为二线药物用于治疗转移性的鳞状细胞或者非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）。Keytruda作为二线药物用于治疗肿瘤细胞高表达PD-L1的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）；2016年10月又批准Keytruda用作无EGFR、ALK突变，PD-L1表达超过50%的非小细胞肺癌治疗。
    2016年10月，批准罗氏公司的Tecentriq用于非小细胞肺癌治疗，Tecentriq属于PD-L1药物，适用于非小细胞肺癌的二线治疗，目前可能不适用EGFR突变的非小细胞肺癌。
　　基因突变小分子药两种
　　Alecensa (alectinib)和Tagrisso (osimertinib)[PS:Tagrisso可能有些人不是很清楚，但是它的实验名字绝对在肺癌患者中大名鼎鼎，就是AZD9291]为小分子药物，均为口服制剂，针对有特定基因突变的肺癌。Alecensa用于治疗有ALK基因检测阳性的进展期NSCLC。约5%的肺癌ALK基因突变阳性。Tagrisso用于治疗EGFR T790M突变的NSCLC。
　　抗体药一种
　　Portrazza (necitumumab)为抑制EGFR的单克隆抗体，与Gemzar和cisplatin联合应用作为治疗进展期鳞状细胞NSCLC的一线方案。

　　Nivolumab + Ipilimumab可作为肺癌一线用药
　　最近一项新的III期临床试验证实，Nivolumab联合Ipilimumab可作为进展期非小细胞肺癌(NSCLC) 的一线治疗方案。
　　总体反应率1) Ipilimumab (每12周1次) + Nivolumab (3mg/kg，每2周1次)，47%; (2) Ipilimumab (每6周1次) + Nivolumab (3mg/kg，每2周1次)，39%; (3) 单独使用一线药Nivolumab (3mg/kg，每2周1次)，23%。
　　肿瘤组织PD-L1的表达水平影响总体反应率：（1）肿瘤组织中至少有1%的细胞PD-L1阳性，总体反应率57%；（2）大于50%的细胞PD-L1阳性，总体反应率92%。

　　小细胞肺癌PD-1与CTLA-4靶向治疗
　　15%肺癌属于小细胞肺癌（SCLC），约85%肺癌属于非小细胞肺癌（NSCLC）。尽管SCLC进展很快，但多达80%的SCLC患者对一线化疗具有很好的反应，而NSCLC只有约40%对化疗有反应。但是，多数SCLC患者都会复发，一旦复发，就不像NSCLC可以选择其他的有效的治疗药物。SCLC几乎没有有效二线药物可选。
　　最近临床试验证实，PD-1抑制剂（如nivolumab和pembrolizumab）以及CTLA-4检查点抑制剂（ipilimumab）可用于治疗SCLC，这一结果公布在2016年6月的The Oncologist期刊上。
　　早期数据显示，单独使用nivolumab或pembrolizumab，nivolumab和ipilimumab联合使用，对SCLC都可带来持久的治疗反应，并且可接受的毒副反应。

      本次keytruda获批主要是基于keynote-024随机、开放、iii期临床试验的数据。keynote-024研究比较了keytruda单药治疗与标准铂类药物化疗对转移性鳞状（18%）或非鳞状（82%）nsclc的治疗效果。研究招募了305例既往未接受过系统化疗且未携带egfr或alk突变的pd-l1高表达（tps≥50%）nsclc患者，随机给予keytruda （200mg每3周1次）或标准化疗（培美曲塞+卡铂，培美曲塞+顺铂，吉西他滨+顺铂，吉西他滨+卡铂或紫杉醇+卡铂）。研究的主要终点是无进展生存期（pfs），其他疗效终点为总生存期（os）和总有效率（orr）。
       结果表明，与标准的含铂化疗相比，使用keytruda的患者无进展生存期(hr, 0.50 [95% ci, 0.37, 0.68]; p<0.001)与总体生存率(hr, 0.60 [95% ci, 0.41, 0.89]; p=0.005)都得到了显著的改善。

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