质子治疗：儿童肿瘤（髓母细胞瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤）等

放射治疗对于许多儿童和成人原发性脑和脊髓肿瘤是一种非常成熟的治疗方法。然而，普通放疗会因其照射到正常组织而产生副作用。在提高生存率的同时，限制放射相关毒性、提高治疗后生活质量成为人们日益关注的问题。带电粒子，如质子和重离子，与传统光子放疗不同，拥有独特物理特性，剂量分布更优，可以显著地保护正常组织免受不必要的放射暴露。MD安德森癌症中心的研究者回顾了使用粒子技术治疗儿童和成人的中枢神经系统肿瘤的优势。

儿童脑肿瘤粒子治疗

有关儿童期癌症患者长期生存的毒性反应有很多记录资料。由国家癌症研究所（NCI）资助的儿童期癌症幸存者研究系统地记录了14,000多名童年癌症患者治疗的长期反应，包括1,800多名中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤的存活患者。其中，接受放疗的患者25年内发生继发CNS恶性肿瘤的几率为7.1%，不接受放疗的患者为1%。继发CNS 恶性肿瘤包括脑膜瘤、甲状腺瘤和肉瘤，增加了与普通人群相比的后期死亡率。治疗性放射暴露还可造成内分泌、神经和认知障碍。值得注意的是，放疗与高失业率和低结婚率有剂量依赖关系。

髓母细胞瘤

髓母细胞瘤是儿童CNS恶性肿瘤中最常见的一种。脑和脊柱亚临床传播风险高，有必要扩大照射野。在美国，3 岁以上的儿童通常需要接受全脑全脊髓（CSI）放疗，根据设定的危险因素选择剂量，即有记录的转移病灶或残留肿瘤面积＞1.5平方厘米。在CSI治疗后，要对瘤床加边界或整个后颅窝追加剂量。尽管人们一直在尝试降低髓母细胞瘤的照射剂量和体积，但不放疗会增加复发率和降低生存率。

采用光子治疗时，对正常组织的暴露是不可避免的，很多医生将全脑全脊髓（CSI）看做质子治疗的明确指征。通过对比治疗计划可以看出质子治疗完全避开了脊柱照射野的远端结构。照射这些远端器官或组织的潜在不良后果最近才被认识到。一项以4,122名5年儿童期癌症幸存者为对象的回顾性研究发现：心脏平均暴露剂量为 5Gy的患者，发生心血管疾病的相对风险度是普通人群的12.5倍。尽管对于接受粒子CSI治疗的患者长期临床治疗效果的研究有待开展，但也进行了一些剂量学研究。Lee等人对比了接受不同CSI治疗手段的剂量体积直方图（DVH），发现光子、电子和质子治疗中，心脏接受剂量至少为10Gy（RBE）的比例分别为65%、10%和0%。


图A 质子和光子放疗计划的矢状面，描述了光子治疗中沉积于右侧高亮区（脊柱前脏器）的多余剂量。

有研究显示将质子治疗（PT）作为 CSI 后的加量放疗可以明显地降低非靶区剂量（图B）。通过比较剂量直方图，后颅窝加量照射期间的耳蜗受照射剂量大于20Gy（RBE）的比率分别为：PT 34%，IMRT 87%，3D-CRT 89%。同样，下丘脑-垂体轴受高于10Gy（RBE）的比率分别为：PT 21%，IMRT 81%，3D-CRT 91%。麻省总医院（MGH）的另一项儿童髓母细胞瘤病例的剂量学比较显示，质子治疗对耳蜗和垂体有相似的剂量保护效果。MD安德森评估耳毒性的早期临床数据证实了这些剂量学研究的临床意义。19名听力良好的患者在质子治疗1年后接受了评估，只有一例耳毒性高于2级；一半以上的患者没有测出听力障碍。这一临床结果优于使用包括IMRT在内的光子CSI治疗后耳毒性结果。


图B 质子和光子的加量放疗计划的横断面图像，质子降低了对脑干和颞叶的照射剂量。

CSI照射体积大，而髓母细胞瘤的治愈率又很高，第二恶性肿瘤成为长期生存者最关注的问题。使用国际放射保护委员会第 60期 刊物上的资料建立癌症诱发风险和正常组织并发症模型，两个研究都显示粒子治疗可降低第二恶性肿瘤的发生风险。Miralbell等人发现，与IMRT 或传统光子治疗相比，质子治疗可以降低第二恶性肿瘤8到15倍的发生率。

同样，对 5 名髓母细胞瘤儿童治疗方案进行回顾，发现接受质子调强治疗（IMPT）发生第二恶性肿瘤的风险最低——4%，电子调强治疗（IMET）的风险为15%，传统光子治疗为20%，电子治疗为 21%。MGH的研究者对比SEER数据库选取的接受光子治疗患者数据的初步回顾性研究结果显示，接受质子治疗的儿童患者第二癌症的发生率降低。


室管膜瘤

放疗在室管膜瘤治疗中起了关键作用，但认知障碍始终是个挑战。Merchant 等人分析了88 例接受室管膜瘤标准治疗的患者数据，建立了IQ预测模型，发现增加全脑和幕上的照射体积，会带来可预测的IQ降低。MacDonald等人发表了一项针对17例质子治疗患者的临床结果，并进行了质子调强治疗（IMPT）、被动散射质子治疗（PSPT）和光子调强放疗（IMRT）的剂量学比较。放疗平均26个月后，局部控制率、无进展生存率和整体生存率分别为 86%、80%和 89%，跟传统光子治疗相比，目前未观察到明显毒性。比较一名幕下室管膜瘤患者的剂量分布，可清晰地显示出质子治疗的优势。从50%的全脑受照剂量来看，IMPT<0.1Gy(RBE)，PSPT<0.1Gy(RBE)，IMRT 2Gy；颞叶受照剂量：IMPT 2Gy(RBE)，PSPT 4Gy(RBE)，IMRT 16Gy。根据 Merchant 模型，PSPT和IMPT对全脑和颞叶受照剂量的降低，提示可减少对IQ和阅读能力的不良影响。该分析也指出质子治疗能明显降低耳蜗剂量：IMPT<0.1Gy(RBE)，PSPT<2Gy(RBE)，IMRT为37Gy，提示质子治疗保留听力。同样，质子治疗对下丘脑的剂量保护可避免长期内分泌缺陷。

有小部分的儿童室管膜瘤源自脊髓，这种情况下，手术切除是标准治疗方法，行全切后长期控制率高于84%。脊髓室管膜瘤非全切术后的控制率尚不明确，或许是其发病率低，可及数据不足。有研究表明单纯次全切术后的控制率良好，因此建议大多数此类病例推迟辅助放疗以避免对脊髓的放射毒性。然而也有研究显示辅助放疗可以显著提高控制率。

质子治疗可以作为未全切脊髓室管膜瘤的可选方案。MD安德森有8位脊髓室管膜瘤患者接受辅助质子治疗，平均随访26个月，局部控制率、无进展生存率和整体生存率均为100%，未出现3级或更高的不良反应。


颅咽管瘤

尽管颅咽管瘤的组织学为良性鞍区病变，但极易发生局部复发。为避免放疗而行全切经常会造成严重手术并发症和死亡。因此，标准治疗通常为最大限度地安全切除肿瘤，后行辅助放疗。神经认知障碍和内分泌缺陷是该部位最常见的放疗后遗症。

Boehling 等人研究质子治疗的剂量学优势，强调了IMPT对海马结构的照射保护可提高认知能力。但此类肿瘤在放疗期间容易发生囊性病变，行IMPT 时应尤其谨慎。

有两项研究发表了PSPT治疗儿童颅咽管癌的临床结局。Luu 等人回顾性分析了Loma Linda接受分次质子照射的16例患者，其中12例是接受肿瘤复发的挽救治疗。在平均时间为60.2月的随访中，14例（93.3%）达到局部控制。毒性反应包括：1例在二次切除手术和质子治疗后出现全垂体功能减退，1例患者中风后完全恢复，1例质子治疗59个月后患后颅窝脑膜瘤。尽管该研究中没有特别提到认知功能，颅咽管瘤放疗相关的神经认知障碍有望通过质子减少对幕上脑的照射剂量实现降低。Fitzek等人报告采用光子和质子的联合治疗儿童颅咽管瘤有很好的功能预后。该研究中5名患者高中毕业并可独立生活，其中 3 名（接受治疗时年龄分8.2、16.7、16.8岁）正在读大学或大学毕业。只有一名患者有学习困难，但这和他接受放疗前的状态一样。