未来使用PD-1抗体前可能还要考虑TMB（肿瘤突变负荷）的高低

现在很火热的PD-1免疫抗体来说，有效率的问题一直不高，虽然有PD-L1阳性作为参考，但在1%，大于5%和大于50%三种情况下，也并不是正比关系；同样由于对PD-L1检测的免疫组化方法不同，表达标准也不一致。是否还有更适合的检测指标能提高PD-1抗体的有效率呢？
图：
TMB能够预估免疫治疗的疗效
2017年ASCO年会有报道称：高TMB的患者（肿瘤基因的突变密度高的患者），无疾病进展期 (PFS)相比化疗的生存期长。研究发现：TMB越高的病人，对肿瘤免疫治疗的效果越好。
现代医学中发现肿瘤的发生发展，很多时候和基因在重要的编码序列发生突变相关。肿瘤突变负荷（TMB），就是基因中发生错误的密码总量。肿瘤突变负荷（TMB）越高，那么可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多，每个肿瘤的个性就越突出，越不同于正常细胞。
肿瘤免疫治疗的原理就是通过加强机体免疫系统对肿瘤的识别和杀伤。而肿瘤突变负荷越大（TMB越高），突变越多的癌细胞，越不像正常细胞，越容易被免疫细胞发现。自然无法逃脱免疫系统的追杀。
现在已知：高TMB可以帮助预测肿瘤免疫治疗在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的疗效。PD-1/PD-L1抗体在有大量TMB的肺癌中疗效显著优于低TMB的肺癌，前者的无进展生存时间是后者的4倍多！高TMB的膀胱癌患者，对PD-1/PD-L1抗体的反应更好。在接受CTLA-4抗体，免疫治疗的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比，总生存时间延长3.5年！
现在建议综合PD-L1和TMB的结果，找到更适合的患者使用PD-1抗体。
那么如何测定TMB以及怎么知道肿瘤突变负荷的高低？现在的方法是全面的基因组分析，备选的方案有：全基因组测序、全外显子测序和选择性基因测序。

又要怎么判断，突变负荷是高还是低呢？高低之间的分类标准是？

maiyi 发表于 2017-6-23 14:05
又要怎么判断，突变负荷是高还是低呢？高低之间的分类标准是？

对于TMB的高低，好像标准并不是很统一。
比如有一个标准认为：全基因组中计入胚系DNA变体后体细胞突变数目。有研究将超过100个突变/Mb称之为高TMB。

另外一个标准是：CGP(全面基因组测序)，来检测不同瘤种中的TMB。评估标准是，<6 mutations/Mb定义为TMB低，>=20mutations/Mb定义为TMB高。

具体的就要看医生对这个事情的解读和判断了。

此外还有研究认为：绝大部分MSI-H的样本，TMB也较高，但反之不成立。

maiyi 发表于 2017-6-23 14:05
又要怎么判断，突变负荷是高还是低呢？高低之间的分类标准是？

对于TMB的高低，好像标准并不是很统一。
比如有一个标准认为：全基因组中计入胚系DNA变体后体细胞突变数目。有研究将超过100个突变/Mb称之为高TMB。

另外一个标准是：CGP(全面基因组测序)，来检测不同瘤种中的TMB。评估标准是，<6 mutations/Mb定义为TMB低，>=20mutations/Mb定义为TMB高。

具体的就要看医生对这个事情的解读和判断了。

此外还有研究认为：绝大部分MSI-H的样本，TMB也较高，但反之不成立。

之前有说如果有突变的用PD1的效果会差，野生的有效的机率大，似乎与此矛盾，如何理解呢？

看到一个这个例子，好像突变的种类很多，这个是否意味首高的TMB？
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... tra=page%3D1&page=1

康来 发表于 2017-6-24 11:07
之前有说如果有突变的用PD1的效果会差，野生的有效的机率大，似乎与此矛盾，如何理解呢？

您提到的突变是指敏感突变，EGFR 19/21突变，这两个突变耐药后，根据目前的披露试验结果展示，的确用PD-1为代表的免疫治疗有效率比较低。
但文章内容里提到的是TMB，是指所有的突变，而不是单指EGFR的19/21突变。所以到某一个具体的情况，还需要特别的分析。

康来 发表于 2017-6-24 12:43
看到一个这个例子，好像突变的种类很多，这个是否意味首高的TMB？
http://www.yuaigongwu.com/forum.  ...

具体关于基因检测报告是否属于TMB高低，建议您和基因检测公司联系，他们会有专业的报告解读人员和您解答！

泰和肿瘤大讲堂 发表于 2017-6-23 17:15
对于TMB的高低，好像标准并不是很统一。
比如有一个标准认为：全基因组中计入胚系DNA变体后体细胞突变数 ...

好吧，我妈妈是12个，不高不低，嘿嘿

学习了解了