非小细胞肺癌患者考虑PD-1治疗，请关注这几个使用时机

这两年对晚期肿瘤研究取得一些突破，给患者最大的希望就是PD-1抗体（Opdivo纳武单抗和Keytruda纳武单抗）代表的免疫治疗。FDA已经批准了7种适用于PD-1抗体治疗的癌症（包括所有MSI-H或d MMR的实体瘤）。这些适应症中最受国内人关注的就是非小细胞肺癌（NSCLC）。
目前Opdivo和Keytruda在治疗晚期非小细胞肺癌的应用越来越被患者信任，但是在哪个阶（shi）段(ji)使用才能让患者获得最佳的治疗效（shou）果（yi）。本文由新加坡医生介绍几种FDA批准使用的时机和有效率，供医生和患者参考。还要强调下无论PD-1抗体（Opdivo纳武单抗和Keytruda纳武单抗）都是针对非小细胞肺癌（NSCLC）晚期的患者，其它分期的患者还是希望听从医生安排，按医学要求步骤治疗。
图一

第一种情况下使用PD-1抗体：
患者刚被确诊为晚期肺癌（IIIB期-IV期）
从分期来看，IIIB期表示：（T1a-c N3 M0、T2a-b N3 M0、T3 N2 M0、T4 N2 M0）
            IIIC期表示：（T3 N3 M0、T4 N2 M0）
            IVA期表示：（任何T 任何N M1a、任何T 任何N M1b）
            IVB期表示：（任何T 任何N M1c）
图二
当PD-L1表达检测大于50%
这时患者检测没有EGFR、ALK等敏感基因突变，（如果是其它基因突变，在没有适合靶向药物的情况下，请医生斟酌）同时又检查出PD-L1表达超过50%，可以考虑使用PD-1抗体Keytruda。根据KEYNOTE-010试验数据显示，此时使用Keytruda药物的有效率约为45%，而且副作用更低，疗效持续时间更长。
图三

当PD-L1表达状态没有办法检测或者PD-L1表达检测不高，
这个时候，刚刚诊断出来晚期肺癌，病理类型不是鳞癌（非鳞），但是无法检测PD-L1表达状态或者PD-L1检测不高（1%左右时），但是患者身体状况又比较好的情况下，可以考虑PD-1抗体Keytruda联合化疗。根据KEYNOTE-021试验数据显示Keytruda联合培美曲塞、卡铂治疗没有EGFR或ALK基因突变的晚期非鳞的非小细胞肺癌，有效率为55%。不过此联用方案副作用大，请慎重。
图四

第二种情况下使用PD-1抗体：
患者已经使用过标准化疗方案无效或者无法耐受化疗副作用时，但是身体状况比较理想，可以自我活动；
首先还是建议患者：如有条件可以检测PD-L1表达状态，或患者不适合重新活检，可以考虑使用PD-1药物Opdivo或者Keytruda替代多西他赛治疗方案。

Opdivo针对肺鳞癌与肺非鳞癌对比多西他赛的治疗试验对比
这个时候的有效率如下：
图五
临床试验CHECKMATE-057显示Opdivo治疗非小细胞肺癌（病理类型为：非鳞癌）的有效率是19%
临床试验CHECKMATE-017显示Opdivo治疗非小细胞肺癌（病理类型为：鳞癌）的有效率是20%

Keytruda针对非小细胞肺癌的治疗试验对比
图六
临床试验KEYNOTE-010显示Keytruda治疗非小细胞肺癌（PD-L1表达大于等于1%）的有效率18%
试验涉及1034例表达PD-L1(肿瘤比例得分TPS≥1%)的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。研究中，与多西他赛化疗组(n=343)相比，FDA批准的Keytruda剂量组(2mg/kg，每三周一次，n=345)和一种实验性剂量组(10mg/kg，每三周一次，n=346)具有相似的结果。


第三种情况下使用PD-1抗体：
有EGFR/ALK基因突变，并使用过靶向药物并已耐药

在之前提到的CHECKMATE-057的临床试验显示，也纳入了部分EGFR或ALK突变并使用过靶向药并耐药的患者，目前有部分回顾性研究发现此类患者使用PD-1药物有效率相对上述数据较低，但仍然是可以考虑的治疗方法。

Chechmate-057的试验是一项Opdivo在非小细胞肺癌的三期试验，结果显示：使用铂类药物后复发的晚期肺癌患者使用Opdivo中值生存期为12.2个月而使用多西他赛为9.4个月。两种药物应答率分别为19%和12%，18个月生存率分别为39%和23%。PD-L1阳性患者疗效更好。Opdivo组3-4级不良反应率为10%，多西他赛组为54%。一年无进展率明显占优势(19%对8%)但Opdivo组PFS较多西他赛组短(2.3对4.2个月)。
Opdivo无论从生存率还是严重不良反应都明显优于多西他赛。PFS短于多西他赛作者认为是这个实验多西他赛的PSF高于历史数据(~3个月)。实验允许进展后使用化疗药物，23%的Opdivo组患者进展后使用了多西他赛。所以也有人认为是因为多数患者对Opdivo无应答，进展之后使用化疗才开始出现应答。但Opdivo为肺癌患者所做的最大贡献是少数应答者的应答持久性。虽然使用Opdivo一年后有80%病人肿瘤恶化，但有52%的应答者在实验结束时没有复发，而多西他赛组只有14%没有复发。

由于目前市场上渠道混乱，了解的价格是：Opdivo 14900RMB/100mg 6280RMB/40mg；Keytruda  27200RMB/100mg
以上数据对于患者预测PD-1/PD-L1抗体的治疗效果有一定的借鉴意义，可以使患者在免疫治疗时多一些科学性、少一些盲目性。遗憾的是，目前PD-1/PD-L1抗体尚未在中国内地上市。综合药物质量、安全性、价格以及距离等各种因素进行考虑，建议患者与专业的医疗机构咨询或给我们留言。010-59575164 或 40000-77672 新加坡泰和国际医院中国转诊办公室