吴一龙教授：EGFR通路治疗尚需解决两大问题

2017年9月29日，第二十届全国临床肿瘤学大会暨2017年CSCO学术年会（CSCO 2017）期间，医脉通肿瘤科有幸邀请到了广东省人民医院吴一龙教授针对临床研究设计思路、NGS领域未来发展方向、EGFR TKIs治疗顺序及未来的探索方向三大问题进行了采访，以下是详细内容：




医脉通：您牵头的临床研究在国际上占有举足轻重的地位，请问在设计临床研究方面，您有何经验供大家分享？




吴一龙教授：大家知道，临床试验的实施分为三大阶段：第一阶段是idea的产生；第二阶段是临床试验执行过程的质量控制；第三阶段是对数据深入的分析。




如果成功完成这三大阶段，一个临床试验就会取得成功。而我认为，这三大因素中最关键的一环即为idea的产生。




中国临床研究的发展历程中，经历了一段学习、追随的过程。在此过程中，我国研究者发起的很多临床研究往往都是重复、跟随国外类似的研究，本土企业自己发起的临床研究也不例外。




多次重复国外的试验，体现出了我国临床试验创新性的不足。我们迫切需要的是自己将需要解决的问题提炼出来加以解决。




在这里，有两个例子可以给大家分享，证明idea的重要性。




第一，NSCLC的EGFR-TKIs辅助治疗。当时我们在设计ADJUVANT研究时，探索EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC患者辅助治疗中地位的必要性，是全球的共识。




但是，我们与欧美的专家在细节上存在分歧：欧美专家认为，在辅助治疗中，应先行标准方案治疗后序贯EGFR-TKIs治疗。而我们认为，当前的标准治疗方案效果很差，探究是否EGFR-TKIs能够代替标准方案，具有更大的临床意义。




这就是临床实践idea的不同，由于“idea”的不同，我们和西方国家开展了不同思路的试验设计。




结果欧美的EGFR突变NSCLC患者辅助化疗的临床研究，到今天为止仍未成功，但是应用我们的idea进行的临床研究却成功了，这个例子足以看出idea和细节的重要性。




第二个例子是最近我国新研发的一种三代EGFR-TKIs，适应证为EGFR T790M突变的NSCLC患者。开展该药物的临床研究时，我们面临着两大挑战。




第一，在我们设计临床试验之初，面临“大军压境”的窘境。Osimeritinib（AZD9291）已经开始开展Ⅲ期临床研究，而我们才刚刚起步，如何成功追赶，是当时摆在我们面前的重要问题。




第二，由于很多EGFR-TKIs在治疗过程中应用标准剂量时都会有较大的毒性，被迫进行剂量调整或停药，所以Ⅰ/Ⅱ期研究开展不易。




在设计试验时，我们结合了临床实践的经验，对试验设计做出了调整。通过非常巧妙的设计后，我们既避免了剂量选择上的犹豫不决的问题，也在加速了试验进程，实现成功追赶。




所以，整个临床最重要的是idea，而idea必须是来自丰富的临床试验的经验和非常敏锐的思维。只有具备这两点，才能设计出好的临床研究。




医脉通：二代基因测序（NGS）在肺癌领域的现状如何？其进一步推广面临哪些困难和挑战？




吴一龙教授：现在NGS领域发展较为“火热”。截止至目前，中国已有四百多家基因检测公司，而一年前时这个数字还是270家。




CFDA代表、医学专家代表、企业代表在28日的会上如何监管NGS行业做出了深入讨论：




第一从政府层面上看，约束NGS领域的法律法规是比较滞后，监管也尚且不足；第二从医生角度出发，由于科技的发展和诊疗需求的提高，临床医生又急需应用NGS检测；第三，一些NGS检测企业的研究数据证实，其确实能够为临床医生提供帮助。




因此目前，政府、医生、企业这三方出现了严重的不一致性，存在着较大的“Gap”，这是我们未来亟待解决的问题。而在问题解决之前，我认为无论是企业还是医生，大家都应提高自觉性。




首先，企业提供的服务质量必须过关。我希望每家NGS领域的公司产品的质量可以经得起考验；




第二，我们医生也滥用NGS检测，应该把NGS有目的的在少数患者中应用。只有行业的自律性提高，才能将这个行业做的更好。




医脉通：您能否对EGFR-TKIs的治疗顺序做出简要总结？




吴一龙教授：拿到饭堂吃饭来做比方：当饭堂只有一个菜时，我们没的选。食堂里有二十个菜，怎么选呢？这就是一个问题。EGFR-TKIs走过的历程也和去饭堂吃饭类似。




十几年前，我们只有易瑞沙，根本谈不上选择。而今天，我们有四个一代EGFR TKIs，可能很快会有两个二代的TKIs，还有一个三代TKIs。再过一年，可能有两个三代TKIs。面对这么多选择，我们如何应用呢？




在学术界目前有两派观点：第一派认为，我们应该先应用最好的药物，也就是直接应用三代TKIs，因为耐药后并不是所有患者都有机会接受三代TKIs治疗。




第二派认为，需要考虑到TKIs耐药的因素，应选择一个一代或二代TKIs进行治疗，虽然其PFS不如三代TKIs那么好，但是耐药后序贯三代TKIs使用。




从目前结果来看，这两派观点互相都不能说服对方，可能只有等到OS数据成熟才能下结论。




而由于目前已有回顾性分析表明，有序的应用已经让患者的中位OS达到三年到四年。另一项法国的回顾性研究表明，序贯治疗的中位OS高达七年，所以我个人倾向于合理地、有序地序贯应用。




而在EGFR通路治疗方面，我们尚需解决两大问题：




第一，局部晚期EGFR突变的NSCLC患者中，EGFR-TKIs的地位如何。EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC的辅助治疗、晚期治疗、脑转移治疗均已有了很好地证据支持。刚好缺少EGFR-TKIs在目前应用同步放化疗治疗的，局部晚期患者中的应用依据，这尚待进一步探索和研究。




第二，我们要解决一代、二代、三代TKIs的耐药模式是否有差异、耐药模式的不同是否可以引发进一步的探索等问题，这远比现有EGFR-TKIs治疗排序重要得多。