肝内胆管癌

服用XL184一周，本想在验血确认有效后再说下面的内容，但最近有很多病友急需这个药的使用情况，所以现在帖出来给大家参考。

XL184一周，每天服用剂量110mg（含苹果酸10%），空腹服用，每天一次。副作用第三天出现轻微皮疹，次日消失，尚无其他副作用。正作用肝区不疼了，精神食欲都转好。

之前重上阿西有效，但吃了短短两周肝区又开始疼痛，这次的有效期只有14天。如果不解决这个有效期的问题，以后的路就不好走了。最近研究XL184的时候似乎找到了答案。XL184的官网上有这样一段信息：

一些现有的VEGF抑制剂，不仅没有抑制MET，而且刺激了它的活跃性。当VEGF被抑制时，会发生以下事件：
1.        肿瘤周围供氧不足
2.        缺氧癌细胞会上调MET表达
3.        癌细胞变异为更具侵略性的形态
4.        癌细胞抗凋亡

临床显示，胰腺癌，乳腺癌，恶性胶质瘤等通过抑制VEGF可以减少血供，但是肿瘤随后便生成了新的血供并增加了侵略性。肿瘤的这种变化被认为是“逃避抑制”。当单独抑制VEGF通路时，抗肿瘤的效果会立即体现，在经过一段抑制时间后，通过MET通路实现的“逃避抑制”将会使肿瘤进展。

对于那些没有MET突变的个体，单独抑制VEGF可能会在一段时期有效，“逃避抑制”机制的形成可能需要很长时间。而胆管癌可能天生就是MET突变（有文章提到胆道系统肿瘤有多于50%的个体有MET突变，肝内胆管癌的MET突变率为80%），天生就存在“逃避抑制”通路，所以VEGF抑制剂有效期很短，具体到我们就只有短短20天，换句话说20天后癌细胞就启动了本来就存在的逃避通路。我们使用VEGF抑制剂从有效无效发展再有效再无效的过程很符合MET“逃避抑制”的机制。

很不幸，胆管癌有可能天生就具有这种“耐药”机制。对胆管癌靶点研究越多就会发现越多的问题，好在这些问题逐步清晰，也许MET就是突破点。癌症实在太凶险，MET本是一个对人体有益的自愈基因，在人体成长之初和受伤需要修复时才会起作用。但这样一个善良的基因确被癌绑架，用于癌细胞的野蛮生长。

XL184的上述药理提示了一个很严肃的问题，无论哪种癌症，尤其是以VEGF为主要靶点的癌症，无休止的抑制VEGF可能早晚会出现“逃避抑制”的问题。不知道在VEGF抑制剂之间换药是否可以解决这个问题。由于逃避通路的形成需要时间，也许间隔抑制VEGF，定期给它放个假，会使这个时间无限拉长。另外如果不搞清病理，只根据表象用药，短期有可能获益，但长期有可能血本无归。像我们第二次上阿西又有效，实际背后却增加了癌细胞的“侵略性”，如果这样持续下去，“再有效”的效果必然越来越差，直到无效。

肺癌的EGFR耐药也有一部分人是由于MET“逃避通路”被打通，MET是EGFR耐药的原因之一，XL184或其他MET抑制剂对这部分人可能也有效。

恭喜你妈妈吃184有效果，你的研究看起来也很有道理，但有些战友多吉美耐药后去做个局治疗或间隔一段时间后继续再吃又有效这又是什么机制呢？还是想不明白。

loly 发表于 2011-7-15 23:01

                               
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恭喜你妈妈吃184有效果，你的研究看起来也很有道理，但有些战友多吉美耐药后去做个局治疗或间隔一段时间后继 ...

耐药有很多种原因，MET“逃避通路”只是其中之一。假设耐药是因为MET的话，再有效可能就是由于中间间隔了一段时间。根据我们的经验看，即使再吃有效，有效期也不会长。在已经形成“逃避通路”的情况下，再去持续抑制VEGF会使肿瘤的侵略性越来越强。XL184的官网上有一段视频，演示了这个过程，大家可以去看看：

http://www.exelixis.com/cabozantinib

在没有形成“逃避通路”的情况下，如果找到一种方法能够间断的抑制VEGF（VEGF抑制剂之间的换药并没有间断），可能会避免新通路的形成，使有效期延长。

在 bluest 的帖子里学到了很多知识，反到是让自己更迷茫了。我们肝癌，多吉美耐药 再吃索坦，现在暂时还算是有效。下个星期检查不知道是否出现耐药。要是也出现了耐药真的不知道用那种靶向药物了////


舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和 PDGFRβ),血管内皮生长因子受体(VEGFR1,VEGFR2和VEGFR3),干细胞因子受体(KIT),Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3),1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET).生化和细胞测定证实,舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶(RTK)的活性,并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用.生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似.
在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中,舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶(PDGFRβ,VEGFR2,KIT)的磷酸化进程 ;在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退,和/或抑制肿瘤转移的作用.体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶(PDGFR,


多吉美是第一个口服的多激脢抑制剂（multi-kinase inhibitor），作用目标为癌细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/酥胺酸（serine/threonine）以及结合器酪氨酸（receptor tyrosine）激脢。临床显示，多吉美作用的两种激脢会影响肿瘤细胞增生及血管生成，而此两种行为为肿瘤生长时所不可或缺的。这些激脢包括 RAF激脢、血管内皮生长因子结合器2和3（ VEGFR-2、VEGFR-3）、血小板衍生生长因子结合器贝它（PDGFR-β）、KIT、FLT-3和RET。

西地尼布（Cediranib）是阿斯利康公司的新药，又叫AZD2171，商品名recentin，是一种泛血管内皮生长因子（pan-VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。AZD2171能同时抑制3种因子的活性，对血管生长占重要地位的VEGFR-2受体的抑制作用更强。  后面那种药物能挡住这个逃避出来的通道呢？

这个时候也才明白，一但用错药物的严重性。原来的通道堵不住，新出现的通道也无能为力了，这个时候肿瘤的发展就是惊人的。更多的通道供血。 还有就是，就算是耐药，这个时候无法堵住逃避的通道，原来的通道因该还是被封锁的吧.

呼吸空气中 发表于 2011-7-16 00:01

                               
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在 bluest 的帖子里学到了很多知识，反到是让自己更迷茫了。我们肝癌，多吉美耐药 再吃索坦，现在暂时还算是 ...

我也向你学习了很多东西，大家共同探讨。

我看到XL184的官网讲述在新通路形成后，仍然继续抑制VEGF通路，肿瘤短暂缩小随后即产生过激反应时也很吃惊，肿瘤的很多生物学特征我们都不了解。

我妈吃XL184有效，可以肯定她的MET通路是存在的，但是不能确定是否还有其他未知的通路存在。我认为耐药的患者可能都存在一些没有被抑制的通路，找到这些通路是解决问题的关键，MET通路是可能性之一。既然XL184的临床实验效果很好，也许可以相信MET就是最主要的那条“逃避通路”。从这个角度说，无论是肝癌还是肺癌，出现耐药后都可以尝试XL184或Crizotinib, ARQ197等其他的MET抑制剂。（仅供参考）

新通路形成以后，原有通路是否就关闭了现在还不好说，我觉得没有关闭的可能性大，这个可以从以后的试药中找到答案。

已经是纯技术贴了！

bluest 发表于 2011-7-16 00:54

                               
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我也向你学习了很多东西，大家共同探讨。

我看到XL184的官网讲述在新通路形成后，仍然继续抑制VEGF通路 ...

bluest ,XL184或Crizotinib, ARQ197等其他的MET抑制剂其中一个耐药，别的还管用不？估计一下看看。我妈妈吃184好像也有效果了，一直哑的嗓子开始好转了。

毕业 发表于 2011-7-16 09:08

                               
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bluest ,XL184或Crizotinib, ARQ197等其他的MET抑制剂其中一个耐药，别的还管用不？估计一下看看。我妈妈 ...

太好了，如果你们有效，说明MET对很多肺癌耐药的都有意义。

我还没仔细研究过MET的耐药机制，只从一篇文章看到：KRAS的扩增使细胞从MET依赖转变为KRAS依赖，MET和KRAS的扩增使MET抑制剂无效。
原文：http://cancerres.aacrjournals.or ... 08-5472.CAN-10-0436

我估计如果一种MET抑制剂耐药，在各种MET抑制剂中轮换恐怕也只是短期有效，就像易耐药换特只能短期有效一样。

bluest 发表于 2011-7-16 10:10

                               
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太好了，如果你们有效，说明MET对很多肺癌耐药的都有意义。

我还没仔细研究过MET的耐药机制，只从一篇 ...

易，特，凡德，2992 一类药
xl184, ARQ197，Crizotinib 一类药
索坦，索拉菲尼 ，阿西替尼，法米替尼一类药
依违莫斯？阿帕替尼呢？ 这样分出来是否正确？想能给轮流用药有个依据，想从不同靶点去轮流用，而不是总是类似于易特这样的轮换用。