2018肺癌靶向药物汇总

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肺癌靶向汇总

在芝加哥召开的2018年度美国临床肿瘤学会议（ASCO）已经落下了帷幕，但期间报道了不少引人注目的最新肿瘤药物研究结果。特别是在肺癌靶向领域，不仅有许多“老药”的新研究报道，更是有不少新面孔登场成为靶向治疗领域的新宠。今天，小编就来做一个汇总整理，给大家做一个截止到目前肺癌靶向药物的总结！

EGFR

EGFR是肺癌中最常见的致病驱动基因，在40%的肺腺癌中出现，在部分不吸烟的鳞癌患者中也有一定的发病率。针对EGFR突变药物较多，且形成了庞大的药物体系。今年ASCO上也有不少相关的药物研究报道：
  Lazertinib：EGFR脑转移有效
Lazertinib（YH-25448）是不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有强大的血脑屏障穿透能力。今年ASCO大会上报道了该药物的I/II期的结果（摘要号9033）：91名可供评估的患者，总有效率为64%，其中T790M阳性76名，总有效率为67%；T790M阴性15名，总有效率为47%。9名脑转移患者，颅内有效率为56%。可见，在EGFR T790M 阳性非小细胞肺癌患者中，YH25448具有良好的耐受性，并且在多剂量水平显示出有前景的全身性和颅内抗肿瘤活性。

  TAK-788：针对EXON20突变有效
TAK-788（AP32788）是一项针对激活EGFR和HER2突变（包括外显子20插入）的有效且具有选择性的TKI。近期报道了TAK-788的I/II期的初步结果：TAK-788在80mg-160mg剂量范围内时，18名EGFR Exon 20插入突变患者中有6名部分缓解（其中3名待确认），1名完全缓解，6名疾病稳定，客观有效率为39%，疾病控制率为94%。结果表明，TAK-788在EGFR外显子20插入的患者中表现出抗肿瘤活性。

  Nazartinib：ORR67%、DCR96%
Nazartinib（EGF816）是第三代EGFR-TKI，选择性抑制EGFR突变和T790M突变，对野生型EGFR抑制力较弱。这次ASCO大会报道了Nazartinib一线治疗EGFR突变NSCLC的II期试验（摘要号：9094）：在可评估的24名患者中，客观缓解率（ORR）为67%，其中1例完全缓解，15例部分缓解，疾病控制率为96％，作为一线治疗药物数据表现不错。

ALK/ROS1/NTRK

ALK是继EGFR之后第二大肺癌驱动基因，在NSCLC中约占5%-10%。ROS1的重排或融合发生在1%-2%的非小细胞肺癌中，主要在不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者群中。事实上，能够抑制ALK的靶向药似乎都能抑制ROS1，比如entrectinib、卡博替尼、劳拉替尼等。今年又报道了一个ALK/ROS1/NTRK多靶点抑制剂——洛普替尼。

洛普替尼
洛普替尼（Ropotrectinib，TPX-0005）作为新一代的ROS1/TRKA-C/ALK抑制剂获得初步临床效果：14名ALK NSCLC，4名患者稳定。对未经ROS1-TKI治疗的总有效率为70%；对ROS1-TKI耐药的总有效率为11%。对于NTRK融合阳性实体瘤，包括1例NTRK融合阳性类似发生于乳腺的分泌性肿瘤，洛普替尼均初步表现出了肿瘤抑制力；洛普替尼耐受性良好，接受治疗的患者出现的不良事件大多为1-2级，在可接受范围内。

HER2突变在2%的肺癌中出现，以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最常见。主要发生在不吸烟的年轻患者中。针对HER2突变，目前推荐使用T-DM1用药。今年ASCO报道了DS-8201在HER2阳性肿瘤患者中的试验数据。

DS-8201|ORR49.3％，83.9％受试者出现肿瘤缩小
DS-8201是一个新型抗肿瘤药物——抗体偶联药物，简称ADC。DS-8201通过一个四胎接头，将人源化HER2抗体与一种新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷连接。今年ASCO报道了它的Ⅰ期研究数据，在HER2阳性的实体瘤（包括结直肠癌和非小细胞肺癌）中，也观察到DS-8201的有效缓解率达到38.7%，疾病控制率达到83.9%。结果表明DS-8201a显示出抗肿瘤活性，并且在经过多线治疗的受试者中显示出持久的反应。

MET

MET 14的突变是一类比较特异的亚型，可以在3%-4%的非鳞非小细胞肺癌中及20%-30%肺肉瘤样癌中出现，。该突变一般发生在老年患者及不吸烟的患者中。针对MET 14突变，克唑替尼是可推荐药物，今年ASCO发布MET靶向药Tepotinib治疗MET外显子14跳跃突变的最新研究数据。

Tepotinib：针对MET14跳读
Tepotinib是美国默沙东公司研发的高选择性c-Met小分子抑制剂，今年ASCO报告了Tepotinib治疗MET外显子14跳跃突变的研究数据。该研究纳入具有MET14跳跃突变但不具有EGFR/ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者，首次接受治疗或曾接受治疗均可。28例患者中，42.9%的患者获得部分缓解、21.4%的患者病情稳定。客观反应率为42.9%，疾病控制率为64.3%。反应的持续时间为12.39个月。从结果来看，Tepotinib治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者安全有效并且疗效与安全性均衡，

BRAF

BRAF突变在肺癌的发生率为1%-4%，主要在吸烟患者中出现。但其中有治疗措施的BRAF V600E的突变主要发生在不吸烟患者身上。针对BRAF V600E突变非肺癌患者，目前获批的治疗药物是达拉菲尼联合曲美替尼。在一项II期临床试验中，采用达拉菲尼（150mg，2次/天+曲美替尼 2mg）治疗，有效率可以达到63%。此外还有一个药物是来自百济神州的BGB-283，目前还在临床试验中非常值得期待。

RET

RET重排在肺癌的发病率与ROS1一致大概在1%-2%，且与其他基因互斥。主要在不吸烟或少吸烟的年轻肺腺癌患者身上出现。针对RET重排的肺癌患者，过去卡博替尼是首要且唯一被推荐的，有效率在28%。不过今年报道了几个RET靶点药物，目前试验表现优异：
  LOXO-292：总缓解率77%！
新药LOXO-292是一个具有高度选择性的RET抑制剂，这次ASCO上首次公布其Ⅰ期试验数据，引起极大反响：在带有RET融合变异的非小细胞肺癌患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%，此外这款新药还展现出了持久的疗效。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经超过了10个月。从结果看来，Loxo-292 对于RET基因突变和基因融合患者表现出强大的抗肿瘤活性，是非常值得期待的。

  BLU-667：客观缓解率50%，疾病稳定率86%
BLU-667是美国Buleprint研发的小分子RET抑制剂。2018年AACR会议报道了BLU-667一期临床试验的早期结果，14位RET融合NSCLC，7位部分缓解，5名稳定，客观缓解率50%，疾病稳定率86%。BLU-667对脑转移病灶有效。患者耐受性良好，且对既往失败的肺癌患者同样有效。

除了八大驱动基因的靶向药物，今年ASCO也报道了几个后线治疗且实验数据不错的药物，比如安罗替尼、阿帕替尼、呋喹替尼等。

  安罗替尼|ALTER 0303 研究
ALTER 0303研究（NCT02388919）评估了盐酸安罗替尼用于既往至少接受过二线治疗后进展的IIIB/IV期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，腺癌亚组中（n=336）与安慰剂组相比，安罗替尼组PFS延长4.16个月（p

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