ALK抑制剂比较% x- N% r0 y& b8 A- n7 B
1、基本信息) |2 @6 y' `/ D) Z3 b9 N9 `
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市. t8 P7 X) Z% C
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市! Z" j# z. S& h& E
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床' R4 \7 f5 m' {9 U4 ?& J
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
8 \0 R0 x, f* t+ i u3 [; nAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
9 v; z" `# \4 i6 [5 GPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
3 ]6 k" ]: v1 Z2、有效率比较7 Z5 d& x8 W! q4 ~
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
; a+ W$ ?$ M; D3 s* N& j* ZCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）7 {* _6 i1 L; S( \6 m: F0 V& e# J4 H0 K
61%（N= 190） 9.8月, _% o4 H- x0 F6 e
11.2月 无
7 b/ o" R3 y$ P7 I4 ^4 g, Q* X8 h8 fAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强6 s. a5 K2 y" _" m3 {. ^
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
& T) P. U& s3 V! U7 H7 b6 A4 ~' CAlectinib/CH5424802 ALK阳性# Q# D, N$ m) w$ H, y8 f! `
Crizotinib耐药
2 z) P- j6 C+ H; @Crizotinib耐药 93.5%（N= 46） t8 {& q5 Q# J, V
54.5%（N= 47）( K0 R; X, U2 ~" r; z: H
59.5%（N= 37） 12月- k- T2 B& ?* D
>4月4 X9 G! h7 E7 g2 A9 g
5月 强' v: U( o& l2 W- {; J
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强! H& ~+ h7 x* k8 j z5 U; {! i& a. g
注：5 K) o' ]) ^; q# L$ V h! {
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/8 a% ]) G% r& [, x/ r! `3 a
1 z) }, |8 v# h" `2 f% ?. c8 x& S8 g* ?' H3 o. e
% W4 H% U6 W6 v) }" U
3 e5 _+ {, x/ A* ~6 H% q% F' |" k6 E+ C0 s7 t5 E7 m6 u9 O
" x% g7 u/ T [" `9 y " s/ P$ ?5 F- e; H* A1 K
3、副作用比较
( B; n9 g" l; U9 m; V& [& l' S8 T（1）Crizotinib/克唑替尼& w: b/ I. u1 I6 m v3 G* ]
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
. T9 [ D1 H8 H' W4 Z9 p% r 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。" o" a& a+ F7 d6 t8 h6 I8 ^7 A
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。5 k4 F, b7 z3 H( k Z
（2）AP261135 x1 b4 p0 |9 y# l: X7 ?
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
3 S! l! G8 _( G% N4 u' g 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
7 @" u- T0 |1 b/ o) a* m26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。3 ~% `6 A+ O9 `6 _5 U3 J4 b
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
7 ]4 K1 R% Q- @# T6 N' F 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。# {) w/ ]/ b8 t* H
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
- H% a8 W5 t2 ^0 S5 L7 @8 { 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。. p3 x/ @ y! W4 H
（4）Alectinib/CH5424802
m K7 N0 x& r, w1 X; G 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
8 T* P/ ?* B1 m（5）PF-064639226 ]0 b% c8 {1 \
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。! z# j2 r% W: X& X7 w T/ P" A, x
4、ALK耐药情况
/ g+ f H6 R7 o
5 b' q6 s# S# w" ?: [5 a2 X
( T9 C N$ L- ]$ D) o. o! ]8 C
& h/ E2 I, K! W5 J- h j, {9 Q4 T+ E1 I$ ~+ x5 M
/ S+ P$ ?" b; U) {' Q+ j+ D/ P0 E
0 q; H* j8 d5 ~* g- f2 O( X
, D& n+ t# [1 C8 O% u U
5 G5 }* w9 V1 a) E4 I5、靶点比较) n( t2 B2 p- N; N6 p
2 J! i0 |+ b5 i
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922( v% M& o w8 _5 l( K) |' C
L1196M（最常见） × √ √ √ √
3 I3 o$ b W, `: y; ZG1269A（较常见） × √ √ √ √3 e2 a5 I8 i1 V. P5 T7 e; `
S1206Y × √ √ √ √
3 \) A) r }/ z3 Z4 jG1202R × √ × × √
, {; ~7 O7 R/ j; P# Q: Q4 d2 o1151Tins × × × √ √7 k" S: { K6 X
L1152R × √ × √ √
" h8 p. \5 c% W& uC1156Y × √ √ √ √6 E3 ?3 `/ z6 o- g, ^! q; f! q
F1174L √ √ √ √ √8 \5 {6 A- J' s- Y" N3 p
I1171T × √ √ × 缺数据
6 E' V+ F: B# ?& X1 F, O$ ]V1180L × √ √ × 缺数据% ]. D& u$ K. W4 r q% j: m" N
ROS1耐药 ' `% w2 w/ u4 I: V
G2032R × × × √ √
Y9 S' p) x, c0 ]
( j% _2 B& d. I4 K5 }
+ ^- M' l4 d. t, I# E1 E6、使用顺序（仅供参考）
5 ]6 N7 X) a$ q7 V/ b5 } ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。4 P; G6 Y$ A, {- @
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
3 A% L$ t0 l7 ?6 l9 Y( @ ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
5 d* I0 q7 I% @( _1 n7、小结+ G/ ^. n# F! L- V- y3 a
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注7 e# f; k7 ?" I3 {
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
5 M7 R3 J, o! t4 u$ h8 P# J2 TAP26113 **** **** ** ****
* ^1 x; q& d1 g6 n) y+ g6 GCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 7 b5 q/ [( {$ W9 F( R
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** 3 m8 S$ [( I' D6 N; e, Q; o
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证% s% X4 f/ a/ ?5 s9 R( T
|
显身卡
