ALK抑制剂比较
( R5 L; J2 t6 B" {# ], Q/ T! h" Z1、基本信息- |: ~4 m5 ~4 n4 r. Y b
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市* ?4 Q, W& @9 G2 |( x
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市5 J) u" b) m# w' s$ J
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
* J3 p) r! { F$ `9 N0 PCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
) f% K m3 o& o! H; MAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
8 Q" f) G! w1 ]3 WPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
# D# F/ M6 P6 _2、有效率比较" B3 w: d- M2 R9 K& N5 b
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力& e- f$ G% y6 @- H3 B+ @
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）$ n0 D9 G6 P, s# J H: J; `; n+ a
61%（N= 190） 9.8月+ N J. }; L4 `
11.2月 无) O4 y( t- H4 w0 W' M
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
1 x, q( }- L) f, ^, n/ N. LCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
- ~* x W& A9 x' K+ ~% ?. RAlectinib/CH5424802 ALK阳性
; f' h3 y, o3 ^+ L0 z$ i8 ?5 g+ kCrizotinib耐药
% k4 T; N" V4 l! r$ a ?* `Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
, o# W6 g! }4 R, \5 \54.5%（N= 47）
2 d7 A. w& ^, s3 ]: |: k59.5%（N= 37） 12月
# d: z5 a% S8 w# M4 y; `# C$ D>4月% l7 Z; @% e \
5月 强* Z5 Y3 J. I' Z" [
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强9 t1 {3 c/ r9 a7 b/ x- x
注：
) X5 I$ o/ u- H: ]! j+ r- [一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
8 }8 E8 ?5 f( s9 a8 o
- o( `. }, N G8 P6 I8 A
$ D9 {2 l. q7 e; ]1 o5 q3 c+ J9 j, R+ o4 |* W
* l5 r0 M. K0 V
; ^8 {! x5 G L& m! a& \
$ ~$ T. M: U! t9 W
9 e2 O, \0 @9 E: @* ^) i3、副作用比较8 L7 v" f7 R4 J/ p4 N: _
（1）Crizotinib/克唑替尼
6 Y# H% M$ [" `; W1 H- }在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
9 n" t" `0 w# e 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。" Z0 S8 y6 \- h: y
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。: [" ~: k+ }$ [7 a
（2）AP26113
9 u* e8 ]% I0 r, _ 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。5 U3 c( H$ M/ W9 J# G4 Y- q
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。* ?3 a- Z" K: w+ G% D8 M
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。/ _. W# }4 t7 \
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼9 E$ O: d: K: y
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
+ ^5 W h$ T0 j/ h8 ?4 h 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。* m4 m. A( ?9 L7 P' T5 ^
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。9 O: {9 Y7 d" {6 k/ i& C' n
（4）Alectinib/CH5424802
6 D8 P. c" z0 t7 ~4 [$ V; ]5 l 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
( U2 Y1 ~4 ]. w/ ^, w（5）PF-06463922
3 I: N9 D1 y( c9 z. D& x 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
; R5 U/ c5 M% o( H2 H4、ALK耐药情况
6 }7 j2 F. @5 {! K* p j- j; l2 l/ o/ }% b) h3 z' _
0 l7 Z8 k1 L. H0 N
# X5 _+ r; g7 I* z" L
" V, t" L& M! n; a' v
1 m& U0 K+ ~/ Z' k; N8 Q
& F. D; z: F( p$ _! Q2 `' |) I: r4 ]3 y! K) X$ `- R
3 s/ T4 p$ u3 ~
5、靶点比较( \- ~! |$ w. P# A) r
) r. a1 Y0 N) ^- W
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922$ W, v: ~8 t, D3 r
L1196M（最常见） × √ √ √ √
0 |6 s6 L1 a% m) X" A" s4 P. Z1 BG1269A（较常见） × √ √ √ √1 J0 E3 Z1 i9 E. H
S1206Y × √ √ √ √3 u3 w9 n4 u |8 d6 U
G1202R × √ × × √, R7 X8 I0 o8 k4 f# j' D5 j4 U1 y/ M
1151Tins × × × √ √
3 j& `! D+ c5 m& UL1152R × √ × √ √
6 g9 A) M! f5 N$ IC1156Y × √ √ √ √
. k# J8 @$ T( u FF1174L √ √ √ √ √. n0 S' K. l4 E$ w* { }; t
I1171T × √ √ × 缺数据
1 \& o+ B- o# ^: @5 }V1180L × √ √ × 缺数据
2 p& B9 I6 |9 L7 Q6 |. UROS1耐药
& G" o [. r* J5 W0 d2 ]G2032R × × × √ √ q% n9 r6 M o3 c: Q- q
7 ?3 x9 \+ g+ i4 D+ N# g; q! l* z/ u8 _
6、使用顺序（仅供参考）5 d1 L. w4 K6 g; [4 c) @9 R8 \
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
5 Y1 f5 s" _" e) ^. h1 s, o$ c 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。3 R+ ?; \# E" B5 E* O
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
& F2 S0 D4 s3 U" ~1 b7、小结
; f7 [5 |4 o- {8 B2 _$ C 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
/ c) Q+ P V* w6 ]Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
1 A# d8 n9 {3 ]! L$ i" H7 @; ?AP26113 **** **** ** ****
; L& v& W' G1 Z% OCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** I# A% ~; O) j7 p0 R
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** # p. V) R* j8 S
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证* y( |+ p5 P7 T% D8 d
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显身卡
