ALK抑制剂比较9 x2 C8 R5 y' k9 o5 k! F5 @$ N
1、基本信息; x+ O! ^4 t! ?3 i& R
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市& ]* }* X3 i' s
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
4 A/ b9 k% t/ C, L, L) ]( E" K+ rAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床* @1 e0 d# B' f
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市; l' i; ]$ Q! ~/ K7 `" q9 s# z
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
( i P: e* I4 C) I, m1 u2 @$ ZPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床& R; Y* W: U" ^1 s! N
2、有效率比较
7 K, Z0 I# D4 `4 @药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
/ r0 e3 m5 Z) s/ E$ E9 [ YCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）5 b; F3 y) r" y
61%（N= 190） 9.8月9 ~2 o1 g5 C/ Q2 u. S: t1 y" J
11.2月 无/ T/ r3 I2 o# O8 S* ?; r0 N
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强9 C7 N. }: H% x" V+ X/ Y3 V! E
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
6 c/ @' h# R, K4 q8 v6 o: |Alectinib/CH5424802 ALK阳性
3 k+ _! Z7 i% {6 Y8 J5 F8 F* eCrizotinib耐药
$ F# I3 {. u. i4 zCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
; ]& {; T) ]5 E8 s: `54.5%（N= 47）. W1 |$ `- r0 b! H0 r
59.5%（N= 37） 12月3 x4 v9 ?2 y* W7 n. z! U1 V
>4月
+ K, L: ^, b* H. z, O8 v5月 强
7 B) @0 D" H- V; e5 T! ^PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
. v5 Q$ P, G, [: Y注：
. C: _6 [" W# h1 C3 t2 b$ L4 P一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
- d |, j" D6 R0 w+ g
2 a+ ?$ ~; b* f' H* u7 E2 {( ], x5 `0 m% n& X% T; b
e+ P6 m- M- U
" M5 |/ w! }) c( R5 w# G$ H% D) F+ V1 o1 K. H! [
7 ?+ o3 W, x8 ]: s
`; k, O6 u+ S# Y* U3、副作用比较6 X, W0 s# Z/ R
（1）Crizotinib/克唑替尼0 I. E, I9 W( U, R. }" y% A) Q, l
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。5 g Z9 z. p6 @ @# Y" C' v
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
2 L$ _7 m/ v& L j( r( x! e7 K临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。, ]& T& s% g& n. H( B
（2）AP261132 h/ ~' ^4 @! \+ A
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。& f2 n2 D+ p# G1 F( G
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
/ d$ Z: q0 J8 `26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。 Y1 @- r) p* T1 T! ~7 T- l( t- O
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
# Q# M& F8 o5 b+ }$ L 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。7 \- r; t- r7 r, K8 A) X
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
7 x" P' e j# E/ c 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
& k- D7 h* P# J% ?% E' R* T9 k/ i: _（4）Alectinib/CH5424802
% X0 E# p9 f4 j 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。/ A, O) L$ [1 b) x! E
（5）PF-06463922) d7 C9 Z& e5 n+ ~/ X1 |
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
' G: K o- x$ G: p4、ALK耐药情况
( \# M& m: d: W' e. I- `- w* U- n0 T- H
" l2 k/ {* o8 S/ U
2 T" C( O- y% l
8 t' }; {8 W0 d; a0 g( W- F. H
8 P% ^2 Q: V1 U) A/ g
; h6 z' t4 n* D) { c. m1 k8 F8 {, F
9 k) h3 |2 i" J* R" Z, l% o5、靶点比较& h* o0 Q/ O p0 r. _' I: B0 N5 _+ {
( Z; g! ?) C7 ]$ O4 `. ?ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
% m6 u" T" ~5 G) [; E& F2 F0 ?/ NL1196M（最常见） × √ √ √ √
& Q! h3 G V: }6 {3 N+ B& q1 NG1269A（较常见） × √ √ √ √( n0 P9 f& q% s/ r3 f
S1206Y × √ √ √ √+ _4 c. N1 H+ p5 K+ A! ]; ?
G1202R × √ × × √
[4 d0 @4 O& ^' }$ B" S1151Tins × × × √ √
4 W1 h; d; A7 n" Y1 hL1152R × √ × √ √
; [, a# u) H2 A! y3 I2 `; iC1156Y × √ √ √ √
0 ? i6 a" Y7 S+ vF1174L √ √ √ √ √0 `) i5 D) Z/ f) ]" ` o! V- Y
I1171T × √ √ × 缺数据
8 ?; Q/ e5 b& S; J4 E; k- CV1180L × √ √ × 缺数据0 E) I3 e& E1 b1 u8 o
ROS1耐药 h, c% L7 _+ M- }
G2032R × × × √ √, c* d R* g* u& {& k- p
+ }8 o, A3 ]! z* U- F9 s9 k& G5 Q2 w: G' M% g/ g
6、使用顺序（仅供参考）1 ]. S! R8 p6 r5 Q) f& M
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。- W- g0 g; J! y2 M# F5 l7 e1 J
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。/ @ y. A; |5 U$ y; }
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。/ s( Z2 [: ^0 {& T
7、小结. G, l: x O( N
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
4 h9 \% ~2 u& n7 Q; t1 b. @Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
8 r4 i& F8 A: JAP26113 **** **** ** **** & G! B. b; o( R9 f( |5 T
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
5 Z; X- C' a) n# H. A6 `$ _Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
/ Y+ q: Q! X. S$ H! |PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
/ b& L1 C9 e o* i& r9 h8 y |
显身卡
