19外显子错义突变是什么？能吃靶向药吗

chengdu2017 · 发表于 2018-12-19 13:46:25

灰色人生发表于 2018-12-19 06:57
我也感觉错义突变就是没突变，但是还有一点我不明白，为啥第一次基因检测（4个月前确诊肺腺癌时）是19外 ...

错义突变有突变啊，碱基密码改变了造成氨基酸变化，缺失是直接缺了DNA。

你的问题：是第一次检测错了还是期间改变成了错义突变？
第一次肯定没有错，基因检测首先就要PCR，第一次的做的时候，模板里面基本都是缺失突变的DNA，我觉得其中有少量的错义，但是模板很少，就算P出来了，测序的时候不知道是不是挑选单克隆细菌送测序，这样模板很少的就被忽视了。
然后你们吃药，靶向药特异性的结合缺失突变的目标产物，影响其下游信号通路让肿瘤减小。但是错义突变你吃的靶向药结合不上去，同时和它竞争的缺失那一条通路被抑制，使得错义这一条通路反而受益，细胞增殖快速增长。所以你们没明显感到肿瘤缩小，到最后就是你再做PCR送测序，模板里面错义的DNA很多，就出这种结果呢。

你要知道定向DNA突变是很复杂的，那个转基因婴儿想定向，用了最新工具还是不是很成功。一般辐射毒药造成的突变都是随机的，不可能在上亿个碱基中刚好突变那一个。分子生物学搞了几十年，专门突变某个碱基的操作还是很繁琐。

老婆要坚强 · 发表于 2018-12-19 19:09:11

　EGFR突变：正常的EGFR基因是细胞生长不可缺少的一部分，它对表皮生长是非常重要的。但是在肺癌患者中EGFR由于种种原因发生突变导致下游的信号通路不能被关闭，细胞就会没有限制的生长和增殖，最终会形成肿瘤。研究发现非小细胞肺癌EGFR突变经常发生在18-21号外显子之间。最常见的是19号外显子缺失(占55%)和21号外显子L858R错义突变(占40% )。研究发现EGFR突变大部分都靠近ATP(腺苷三磷酸)结合位点附近，更容易影响EGFR受体的激酶活性，使EGFR通路持续被激活，从而导致细胞疯狂增殖或者抗凋亡。
　　EGFR抑制剂的作用机制：表皮生长因子受体络氨酸抑制剂是针对EGFR突变的分子靶向药物，EGFR抑制剂主要通过与ATP竞争性结合位于细胞表面的EGFR酪氨酸激酶催化域结合位点,阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化,阻断酪氨酸激酶活化, 阻止下游信号转导,抑制EGFR激活，从而抑制细胞生长、周期进程，诱导细胞凋亡。
　　目前易瑞沙吉非替尼、特罗凯厄洛替尼、凯美纳埃克替尼等一代EGFR-TKI已广泛用于非小细胞肺癌EGFR突变的一线治疗。根据研究证实了具有EGFR突变的非细胞癌患者相对化疗来说，更适合用EGFR-TKI治疗，且19位外显子变异比21号L858R突变对EGFR-TKI更敏感。更为敏感的原因可能是：①由于肿瘤细胞对EGFR信号通路的依赖性增强，该通路被阻断时更明显地影响细胞生长;②突变改变了EGFR内氨基酸残基结构，使得EGFR和EGFR-TKI结合的更加紧密，EGFR-TKI对EGFR抑制性增强。从而表现为EGFR-TKI对EGFR突变更为有效。
　　研究发现亚裔不吸烟女性对易瑞沙吉非替尼更为敏感，且主要突变是19和21号外显子突变;而易瑞沙吉非替尼对肺鳞癌、大细胞肺癌等几乎没有作用。肺癌EGFR基因19号外显子缺失和21号外显子错义突变主要的病理类型为腺癌，因此可以说肺腺癌患者更适合使用易瑞沙吉非替尼，不过最后还是提醒患者一句，靶向治疗是靶向于基因的，在接受靶向治疗前一定要做基因检测。

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