记录肺腺脑转IV期19突变治疗过程

关注9291耐药后的治疗，大部分人9291耐药后会有几种选择：【转帖】
1、联合E靶点的药，如易瑞沙、特罗凯。
2、联合cMET扩增的药，如184、280、克锉替尼。
3、联合V靶点的药，如：凡德他尼、阿西替尼
4、联系阿法替尼
5、换靶点，如V靶点、cmet扩增、alk靶点、Her2等，以上均已提到相关靶点的代表性药物。一般也会根据一些病友的经验，比如骨转会考虑联合184或者克锉替尼，脑转的会联合120。9291联合易特后有效的也不再少数。

母亲吃9291一个月左右的时候口腔溃疡比以前严重了，烂嘴角也卷土重来，今天去买了维生素B2、vc、还有冰硼散，配合以前的西瓜霜喷剂、复方氯已定含漱液。因为脚麻也买了拜阿司匹林。

祝楼主妈妈9291能吃29个月。然后回到凯再吃29个月。今天读了楼主的笔记看到了之前从未看到的信息。特别是19突变一代tki使用时t790m的生长速度，我觉得在一代tki上似乎可以动动脑筋延缓耐药。

2016年8月9号复查结果：16层ct平扫/胸部
双侧胸廓增宽，双飞透亮度增加，肺纹理紊乱。左肺上叶可见不规则软组织密度肿块影，大小约24mmx14mm，边缘可见毛刺及分叶，临近胸膜牵拉。两肺胸膜下见条索状、结节样影，双肺门影不大。气管及支气管通畅。纵膈居中，纵膈内及腋窝下未见肿大淋巴结影。左侧胸膜局限性增厚。所示肝脏内可见钙化影，左叶见类圆形低密度影。
   9291四个月，肺部效果不错，口腔溃疡也好了。前几天由于天气忽冷忽热，老妈感冒了。现在慢慢恢复中。腿部偶有刺痛，颈椎时不时有闷痛现象，怀疑骨转。在考虑要不要联少量184.

转自论坛LUNAELEVEN的帖子
XL184
法医文心 整理
通用名：卡博替尼（Cabozantinib），商品名：Cometriq

1. 主要靶点：C-met，VEGFR，也有效作用于Ret，Kit，FLT1，FLT3，FLT4，Tie2和AXL，微弱抑制RON和PDGFR-β。

2. 适应症和用途：适用于治疗进展期、转移性的甲状腺髓样癌（MTC）患者，伴有C-met扩增的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

3. 剂量：用于治疗转移性甲状腺髓样癌的推荐剂量为每日140 mg，用于晚期非小细胞肺癌的推荐剂量为每日60mg。

4. 给药方法：避免与食物同服服，即药前2小时、服药后1小时内不要进食。持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。服用原研药时请整粒吞服，自行灌装非正版时推荐使用肠溶胶囊。

服药12小时内不再服用漏服药物。

服药期间，不要摄取已知可抑制细胞色素P450酶的食物（如葡萄柚，葡萄柚汁）或营养添加剂。

5. 对不良反应的剂量调整：

5.1 出现4级血液学毒性反应、3级或以上的非血液学不良反应或者无法耐受的2级不良反应时：暂停XL184给药。

5.2 不良反应缓解或改善（即达到用药前状态或恢复至1度）后，按下列方式降低剂量：

a. 既往每天服药140 mg，下一步治疗每天剂量100 mg；

b. 既往每天服药100 mg，下一步治疗每天剂量60 mg；

c. 既往每天服药60 mg，下一步可耐受的情况下服用60 mg，否则终止用药。

5.3 出现以下任一条的情况，永久停药：

a. 发生内脏穿孔或形成瘘管；

b. 严重出血；

c. 出现严重动脉血栓事件 （如心肌梗死，脑梗死）；

d. 肾病综合征；

e. 恶性高血压，高血压危象，采用最佳治疗却仍持续无法控制的高血压；

f.下颌骨坏死；

g.可逆的后部白质脑病综合征.

5.4 肝功能异常：中、重度肝功能异常患者不建议服用XL184.

5.5 使用CYP3A4抑制剂：接受XL184治疗的患者避免联合使用强效CYP3A4抑制剂（包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、印地那韦、奈非那韦、伏立康唑）。

使用强效CYP3A4抑制剂的患者，卡博替尼每天服用剂量减少40 mg（例如：每天剂量140 mg降至100 mg或100 mg降至60 mg）。停止使用强效CYP3A4抑制剂2~3天后，XL184可以恢复至之前的剂量。

5.6 使用强效CYP3A4诱导剂：如有可行的替代治疗，避免长期联合使用强效CYP3A4诱导剂（包括但不限于苯妥英、卡马西平、 利福平、利福布丁、利福喷丁、苯巴比妥）。

不要摄取已知可诱导细胞色素P450酶活性的食物或营养添加剂（如圣约翰草（贯叶连翘））。

需要使用强效CYP3A4诱导剂治疗的患者，在耐受的情况下，XL184每天服用剂量增加40 mg（例如：每天剂量140 mg增加至180 mg或100 mg增加至140 mg）。停止使用强效CYP3A4诱导剂2~3天后，XL184可以恢复至之前的剂量。每天XL184剂量不得超过180mg。

6. 不良反应及处理

6.1 穿孔和瘘管：临床试验中，经XL184治疗后分别有3%和1%的患者出现胃肠穿孔和瘘管。全为重度且1例胃肠瘘管患者死亡（<1%）。经XL184治疗后有4%的患者发生非胃肠道瘘管包括气管/食管，其中有2例（1%）死亡。

应监测患者的穿孔和瘘管症状。一旦出现穿孔或瘘管，终止XL184治疗。

6.2 出血：服用XL184会出现严重的甚至致命的出血。与安慰剂组相比，经XL184治疗的患者出现3度或以上出血事件的发生率更高（3%对1%）。

近期有出血或咯血病史的患者不得使用XL184治疗。

如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者（典型指征为柏油样黑便）应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽；对于下消化道出血者（便中带偏红色血），应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。

6.3 血栓事件：经XL184治疗的患者血栓事件发生率增加（XL184组和安慰剂组的发生率：静脉血栓栓塞6%对3%，动脉血栓栓塞2%对0%）。

结合患者个体情况，评估血栓发生风险，遵医嘱服用阿司匹林预防血栓相关风险。适度活动，避免长时间卧床，以免发生深静脉血栓。一旦出现急性心肌梗死或任何有临床意义的动脉血栓栓塞并发症指征，应终止XL184的治疗，并对症给予溶栓治疗。

6.4 伤口并发症：有报告服用XL184发生伤口并发症。

手术前至少停用XL184给药28天。后续XL184的治疗需根据术后伤口愈合情况而定。出现需医疗干预的伤口并发症或伤口开裂则停用XL184。

6.5 高血压：在随机试验中，依据美国全国联盟对预防、诊断、评价和治疗高血压的标准（修订的JNC标准） 确认，由治疗诱发的1或2期高血压事件，XL184治疗组发生率增加（61%对安慰剂组30%）。

开始服用XL184前及治疗期间应有规律地监测血压。对于经临床干预仍控制不理想的血压升高，应暂停XL184治疗；血压得到控制时，降低XL184剂量继续治疗。抗高血压治疗无法控制的严重高血压则终止服用XL184。

6.6 下颌骨坏死：经XL184治疗的患者有1%发生下颌骨坏死（ONJ）。ONJ可表现为下颌疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙齿或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或腐蚀、口腔外科手术后，下颌持续疼痛、口腔或下颌愈合缓慢。

开始服用XL184前及治疗期间需定期进行口腔检查。建议患者养成良好口腔卫生习惯。如可能，进行有创的牙科手术前，至少停止28天的XL184给药。

6.7 手足皮肤反应：经XL184治疗的患者中，有50%发生手足皮肤反应（PPES），13%的患者发生的严重程度为重度（≥3度）。

应加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。出现3-4度PPES或无法耐受的2度PPES患者暂停服用XL184，直至其恢复至1级；后续恢复XL184治疗时降低剂量。

6.8 蛋白尿：经XL184治疗，4例患者（2%）出现蛋白尿，包括1例肾病综合征，而安慰剂组患者没有出现。XL184治疗期间定期监测尿蛋白。

发生肾病综合征的患者终止XL184治疗。

6.9 可逆性后部白质脑病综合征：可逆性后部白质脑病综合征 （RPLS）――通过MRI检测特异性诊断的皮下血管性水肿综合征，有1例患者（<1%）出现。任何表现为癫痫、头痛、视觉失调混乱或心理机能改变的患者需进行RPLS评估。

出现RPLS的患者应终止XL184治疗。

6.10 生殖毒性：妊娠妇女服用XL184会导致胎儿损害。暴露在低于XL184临床推荐剂量下，大鼠即可出现孕胎死亡，同时，大鼠骨骼异常、兔内脏异常、畸形发生率增加。

6.11 其他不良反应数据

经XL184治疗，超过25%患者发生，且高于对照组5%的不良反应，按发生率下降排列如下：腹泻、口腔炎、手足皮肤综合征（PPES）、体重下降、食欲不振、恶心、乏力、口腔疼痛、头发变色、味觉障碍、高血压、腹痛、便秘。

最常见的实验室指标异常（＞25%）包括：AST升高，ALT升高，淋巴细胞减少，ALP升高，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少，低磷血症，高胆红素血症。

超过5%患者发生的3~4度不良反应和实验室指标异常，且与对照组相比高于2%，按发生率下降排列如下：腹泻，手足皮肤综合征（PPES），淋巴细胞减少，低血钙症，疲劳，高血压，乏力，ALT升高，体重下降，口腔炎，食欲不振。

表1  XL184-301方案中经XL184治疗的患者较对照组不良反应发生率更高的事件 [组间差别≥5%（所有级别1）或发生率≥2%（3~4度）]

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经XL184治疗的患者有6%发生致死性不良反应，包括出血、肺炎、败血症、瘘管、心脏骤停以及具体不详的死亡。安慰剂组有5%患者发生致命性不良反应，包括败血症，肺炎和疾病进展。

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与安慰剂组9%患者剂量下调相比，接受XL184治疗的患者有79%剂量下调。与安慰剂患者没有用药延迟相比，接受XL184治疗的患者用药延迟中位次数为1次。因不良反应而终止研究的患者，XL184组16%，而安慰剂组为8%。导致永久停用XL184治疗最常见不良反应是：低钙血症，脂肪酶升高，手足皮肤反应（PPES），腹泻，疲劳，高血压，恶心，胰腺炎，形成气管瘘和呕吐。

在不考虑基线数值高低的情况下，经XL184治疗的患者首次用药后，57%患者检测到促甲状腺激素（TSH）水平升高，而服用安慰剂患者只有19%。XL184组有92%的患者先前接受过甲状腺切除术，XL184治疗前有89%的患者正在进行甲状腺激素替代治疗。

依据修订的美国JNC有关预防、诊断、评价和治疗高血压的分级标准，几乎所有经XL184治疗的患者血压都有所升高（96%对安慰组84%），而且经XL184治疗血压明显升高的情况是安慰剂组的两倍（61%对30%）。没有患者出现高血压危象。

7．药物相互作用

7.1 CYP3A4抑制剂：健康受试者给予强效CYP3A4抑制剂――酮康唑（每天400 mg，共27天）使单次服用XL184的血浆暴露量（AUC0-inf）增加38%。当服用XL184时避使用强效CYP3A4抑制剂（包括但不限于：酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韦，印地那韦，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，伏立康唑）用量和用法见5.5。

7.2 CYP3A4诱导剂：健康受试者给予强效CYP3A4诱导剂――利福平（每天600 mg，共31天）使单次服用XL184的血浆暴露量（AUC0-inf）下降77%。当服用XL184时避免联合使用强效CYP3A4诱导剂（比如：地塞米松，苯妥英，卡马西平, 利福平，利福布丁，利福喷丁，苯巴比妥，圣约翰草）。 用量和用法见5.6。

8. 药物储存。将XL184放置于25°C干燥避光环境下。临时携带药物外出时允许温度范围为15-30°C。

9291用了将近5个月了，老妈体感很好，偶有口腔溃疡，经常买菜、做饭，和正常人一样生活。就是最近记忆力下降快，昨天还说以后尽量少出门，害怕找不到回家的路。另家里有四个月的凯美纳赠药，低价。有需要的可以微我。

樵夫 后来给你妈上184了吗？骨转情况如何

renrenhoho 发表于 2016-9-9 09:22
樵夫 后来给你妈上184了吗？骨转情况如何

184副作用大，暂时还没上呢。腿部还是偶有刺痛，脚底麻，颈椎下部不舒服。不过我已备好184了

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老妈重生三岁了，祝福母亲 ！三年来凯美纳吃了29个月，目前9291五个多月中。184微量 20mg每天，一周了。拜阿司匹林每晚一粒。颈部不舒服有轻微缓解，腿麻依旧 。总体状态良好。又买了2克184。下次装药加量至40mg.。加油、老妈！