开个帖子，做做学习笔记

BIBW2992：
靶点：  EGFRwt   EGFRL858R    EGFRL858R/T790M     HER2   
IC50： 0.5 nM        0.4 nM          10 nM                    14 nM

体外研究： BIBW2992不可逆地抑制EGFR/HER2，在体外作用于野生型EGFR ,L858R突变型EGFR, L858R/T790M 双突变型EGFR，及HER2时IC50分别为0.5, 0.4, 10, 14 nM。在体外实验中，BIBW2992不管作用于野生型EGFR/HER2还是突变型EGFR/HER2都显示出强大的活力，与gefitinib作用于L858R突变型EGFR的活力差不多，但是要比gefitinib 作用于L858R-T790M双突变型EGFR的活力大100倍。在体外，BIBW2992有效抑制所有实验类型细胞的EGFR/HER磷酸化作用。比如人类扁平上皮癌A431细胞系表达的野生型EGFR, 鼠类NIH-3T3细胞转染的野生型HER2 , 以及乳腺癌BT-474细胞系和胃癌NCI-N87细胞系表达的内源性HER2。

体内研究： 活体研究时按实验对象体重，每千克口服20 mg BIBW2992持续25天，肿瘤产生明显的衰退现象，通过肿瘤切片的免疫组织化学染色观察发现，EGFR和AKT的磷酸化作用收到抑制。因此，正如lapatinib和neratinib, BIBW2992是次代酪氨酸激酶抑制剂，不可逆地抑制人类EGFR2（HER2）和EGFR激酶。BIBW2992不仅能和原代酪氨酸激酶如erlotinib和gefitinib一样有效抑制EGFR突变型，而且还能作用于抗erlotinib和gefitinib的EGFR。

化疗对EGFR突变状态有没有影响？
一项临床实验，在有效缓解的病人当中，68.3%保持不变，25.6%从突变转为野生，6.1%从野生转为突变；在稳定的病人当中，74.3%保持不变，17.1%从突变转为野生，8.6%从野生转为突变；在进展的病人当中，77.2%保持不变，12.3%从突变转为野生，10.5%从野生转为突变。

AZD4547 is a novel selective FGFR inhibitor targeting FGFR1/2/3 with IC50 of 0.2 nM/2.5 nM/1.8 nM, weaker activity against FGFR4, VEGFR2(KDR), and little activity observed against IGFR, CDK2, and p38.
IC50 value: 0.2 nM/2.5 nM/1.8 nM(FGFR1/2/3) [1]
Target: FGFR1/2/3
in vitro: Compared to FGFR1-3, AZD4547 displays weaker activity against FGFR4 with IC50 of 165 nM. AZD4547 only inhibits recombinant VEGFR2 (KDR) kinase activity with IC50 of 24 nM, in the in vitro selectivity test against a diverse panel of representative human kinases. AZD4547 at 0.1 μM exhibits no activity against a range of recombinant kinases including ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2, and PI3-kinase. Consistently, the potent selectivity of AZD4547 for FGFR1-3 over FGFR4, IGFR, and KDR is also observed in cellular phosphorylation assays. AZD4547 has potent in vitro antiproliferative activity only against tumor cell lines expressing deregulated FGFRs such as KG1a, Sum52-PE, and KMS11 with IC50 of 18-281 nM, and is inactive against MCF7 as well as more than 100 additional tumor cell lines. AZD4547 treatment potently inhibits FGFR and MAPK phosphorylation in human tumor cell lines in a dose-dependent manner. AZD4547 also potently inhibits the phosphorylation of FRS2 and PLCγ, downstream markers of FGFR signaling. Notably, AZD4547 affects the AKT phosphorylation in the breast cell lines, MCF7 and Sum52-PE but not in KG1a and KMS11 lines. AZD4547 treatment significantly induces apoptosis in Sum52-PE and KMS11 cells, dramatically increases G1 arrest but not apoptosis in KG1a cells, and has no effect on cell cycle distribution or apoptosis in MCF7 cells [1].
in vivo: Oral administration of AZD4547 at 3 mg/kg twice daily in mice bearing KMS11 tumors results in significant tumor growth inhibition of 53% when compared with vehicle-treated controls, and AZD4547 at 12.5 mg/kg once daily or 6.25 mg/kg twice daily leads to complete tumor stasis, which is associated with dose proportional pharmacodynamic modulation of phospho-FGFR3 and reduced KMS11 tumor cell proliferation. Moreover, oral administration of AZD4547 at 12.5 mg/kg once daily results in 65% tumor growth inhibition in the FGFR1-fusion KG1a xenograft model. At efficacious dose levels, AZD4547 does not exhibit antiangiogenic effects. AZD4547 has no significant effect on blood pressure and therefore lacks in vivo anti-KDR activity. Consistently, dosing of 6.25 mg/kg orally twice daily AZD4547 is inactive in the cediranib-sensitive xenograft models including Calu-6, HCT-15 and LoVo [1].
AZD4547是一种新型选择性的FGFR抑制剂，靶向作用于FGFR1/2/3，IC50为0.2 nM/2.5 nM/1.8 nM，对FGFR4， VEGFR2(KDR)具有微弱的作用活性，对IGFR， CDK2和p38几乎没有作用活性。与 FGFR1-3相比, AZD4547作用于FGFR4，活性微弱，IC50为165 nM。AZD4547 只抑制重组 VEGFR2 (KDR) 激酶活性， IC50为 24 nM,在体外选择性作用于一组多种代表性的人类激酶。0.1 μM AZD4547 作用于一系列重组激酶，包括 ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2,和 PI3K，没有作用活性。

FGFR抑制剂 BGJ398 (phase II), LY2874455 (phase II), AZD4547 (phase II)

多国联合研究显示，对于既往接受治疗的KRAS基因突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，与单用多西他赛治疗相比，联用MEK抑制剂Selumetinib治疗效果更佳。论文11月28日在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）。

　　该研究显示，Selumetinib组和安慰剂组的中位总生存（OS）期分别为9.4个月和5.2个月，中位无进展生存（PFS）期分别为5.3个月和2.1个月，客观缓解率为37%和0；两组3级及以上不良反应的发生率分别为82%和67%。

RAS-RAF-MEK-ERK通路为参与调节细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程的一条重要的信号传导通路，与肿瘤的发生密切相关，肺癌、胰腺癌、结肠癌、黑素瘤和甲状腺癌等癌症的生成均与该信号传递系统的活化作用相关。在对该细胞信号传导通路的研究中，Ras和Raf作为独特的癌基因被发现。可以看出，RAS基因为该通路上讯息传递的上游因子，活化控制下游基因的转录，进而调节细胞的增生与分化。

艾灸的方法

艾灸虽好，可是方法不对就会事倍功半，怎么艾灸才是正确的呢？一般来说，正确的艾灸方法有三种：
1、回悬：将点燃的艾条的一端对准需要施灸的部位，在距离皮肤3厘米处，平行左右移动，或者反复旋转施灸，使皮肤有温热感而不致灼痛，直至皮肤有红晕为止。
2、悬定：又叫温和灸，将点燃的艾条对准需要施灸的部位，在距离皮肤3--5厘米的地方进行熏灸，注意位置固定不要移动，使施灸的位置局部有温热感，直至皮肤有红晕为止。
3、雀啄：将点燃的艾条一端对准需要施灸的部位，就像麻雀啄食一样，一上一下，一起一落的方式施灸，火头与皮肤的距离保持在2--3厘米，直至皮肤有红晕为止。
灸时应注意艾灰的掉落，避免烫伤皮肤。
http://www.tudou.com/programs/view/XEyozOWY_Ns/

艾灸的注意事项

1、暴露在外的部位不能直接艾灸，以防形成瘢痕，影响美观。
2、以下部位不可施灸：皮薄、肌少、筋肉结聚处，妊娠期妇女的腰骶部、下腹部，男女的乳头、阴部、睾丸、大血管处、心脏部位、眼球等。另外，关节部位不要直接灸。
3、极度疲劳，过饥、过饱（饭后不可以马上艾灸，饭后1小时后才可以灸）、酒醉、大汗淋漓、情绪不稳，或妇女经期切记不可艾灸。
4、某些疾病患者不可艾灸：某些传染病、高热、昏迷、抽风期间，或身体极度衰竭，形瘦骨立者、精神病患者等不可艾灸。
5、要注意体位、穴位的准确性：体位要适合艾灸的需要，同时要注意体位舒适、自然，要找准部位、穴位，以保证艾灸的效果。
6、要循序渐进，初次使用要掌握好刺激量，先少量、小剂量，时间短一点，以后再加大剂量。
7、艾灸时不能吹到风，艾灸前请关门窗，房间内不可以通风。夏天也是，不可通风不可开空调。
8、原则上一天任意时间都可以艾灸，上午是艾灸的最佳时间，上午＞下午＞晚上。晚上10点后最好不好艾灸。晚上适宜养阴。例外：如果是治疗失眠症，临睡前艾灸效果较好。

艾条的选择

我买的是长艾条，回来自己切段，这样性价比高点，而且长短自己控制，按照自己需要的时间来，一般一根长的可以弄6到8段，时间一个半小时左右！
艾条的选择
看年份。买的时候最好买3年陈，纯度要选择35:1。

看做工。如果是一款好的艾条，刚买来的时候打开来看就可以看出做工是否用心。

用鼻子闻味道。好的艾条气味浓而不呛其中还有一股清香味，并且放在卧室中能保持很久。

看艾绒的外观。撕开艾条外面的包装里面的艾绒是金黄色的，用手捏一下，有一种细腻、柔软的感觉。

比较燃烧时间。大家可以剪2段相同长度来比较，一般好的艾条燃烧时间比普通的长。

艾灸中的感受。好的艾条，在艾灸过程中会感觉皮肤温暖而柔和，热力穿透皮肤强。

检查C-反应蛋白，超高了，便是存在感染；然后确定感染的地方，拍胸片，基本可确诊是不是肺感染，如果是，用泰能吊针，或口服拜复乐；如果不是肺感染，很可能是消化系统感染，可用舒普深吊针。吊针3天就要再检C-反应蛋白，下降了，表明有效，继续用药，直到C-反应蛋白正常，如果不下降反升了，表明这药无效，就马上换药，直到换上有效的药……如果C-反应蛋白正常，那就不是感染，而是别的原因。