《谈癌症的治疗问题与新思路》转自天涯论坛探锁的心

@Trophy20112014 1981楼 2014-10-07 21:39:41
　　我说的建立另外一条通路，是另一种生长血管的机制（由另一种特定蛋白表达和控制），不是观察到的另外一条血管。原来的机制被破坏后，肿瘤迅速缩小，如果不找到另一种生长血管的机制，即使没有免疫肿瘤也很难活下去。
　　靶向药对于基因测试成功的人，非常有效，而且中晚期有效的例子也很多，只不过很少有人拖到终末期才开始用上靶向药，能用早就用了。
　　-----------------------------
　　其实很晚使用靶向药的个例也不少，特别是中国（因为昂贵，医院会推荐给有经济条件的病人）。但是你见过成功的抑制了晚期病情发展甚至逆转肿瘤负担的案例吗？几乎没有，否则就可以宣布靶向药已经解决了癌症的治疗。其实不是靶向药对晚期肿瘤没有杀伤和抑制，而是杀生太多，造成了病人无法承受的炎症。为什么早期有效，晚期没效？这一点和传统的化疗不是很一致吗？道理就是内在的真正疗效（长期）大部分来自对免疫的提升和免疫的参与。

　@Trophy20112014 1982楼 2014-10-07 21:49:10
　　首先实验证明的是双乳切除术不比保守治疗好，并没说什么都不治和双乳切除术一样好。“迄今为止，对于该问题最大规模的研究发现：在提高患者的生存率上，双侧乳房切除术与通过放疗手段进行的保乳手术相比，并没有任何优势。”
　　现在几乎没人什么都不治，你认为什么都不治也和手术一样纯属猜想啊。
　　试问，难道不是只有拿“发现了不治”和“发现了治”对比，才能得出乳腺癌早发现没用的理论吗？但显然不存在这样的大规......
　　-----------------------------
　　早发现，早治疗就最好的观点在乳腺癌上证明了是不对的。不是说跟发现了不治疗比，而是跟晚发现晚治疗比。就是说急着早发现早治疗不会因此延长生存期。
　　我也不是提倡发现了不治疗，而是要认识到有很多情况下，肿瘤在不知不觉当中发生和消失，所以最好搞清楚是什么情况再治疗。如果是一个免疫可以造成自愈的情况非要人为打破，使得免疫失去了本来应有的作用，那么肿瘤在形成过程中已经扩散的癌细胞将来一旦形成血供出现转移灶怎么办？一些早发现早治疗的病人术后出现转移灶可以用这个推理来解释。
　　在乳腺癌的例子上，我说的是单侧乳房切除与双侧切除的对比，这个是事实，不是我的推断。我只是从免疫的角度上给出一个解释。如果你觉得解释不成立，可以提出你的解释。
　　就正常人体内存在超乎预料的肿瘤和自愈的现象上不是以讹传讹，而是有一些早期的解刨观察支持。总的结论是：在其他死亡的情况下尸检看到了体内有各种肿瘤，比例远超正常人群的癌症确诊率，所以认为这些肿瘤一定是自生自灭，否则无法解释。
　　至于你说尸检不会比B照和CT更细我不敢苟同。首先普通人没事不去做CT，体检也是走过场的多。再者拿个不知道看什么的CT片子，别说是普通医生了，就是影像医师也是迷迷糊糊的。而打开身体，是不是肿瘤一眼就知道。

从狭义上讲，如果还是同样的靶向药物，在抑制了一段时间的供血后发现不能再抑制，而原因是原来受抑制的通路不再受抑制，这就是狭义上的“耐药”，即分子机制上的耐受（比如说靶向蛋白突变）。
　　如果是你说的，是出现了一个新的生长血管机制，那就不是狭义上的耐药，而是临床耐药。这一现象恰恰支持我说的是免疫不再控制肿瘤，但原靶向药仍然可以抑制那个老的血管生成机制，所以逼出新的通路。这本质上是耐药吗？当然不是主流说的那个耐药。但是临床上怎么看都像是耐药了（因为给以前有效的要无效了），所以以为是狭义耐药了，研究上尽量去往这个思路上靠。所以有那些我说的“模棱两可”的文章，有分子耐药的存在，但不能证明分子耐药可以造成整个的局面失控。

　@tioov 1998楼 2014-10-11 11:38:42
　　楼主，好久不见，哈哈。。最近朋友住院了，一直没空上网咧》》》
　　现在这个耐受的问题，我们两个接着谈下。
　　医院在最初确定癌症的时候，怎么能看出是不是已经耐受了呀？？就是不用药的话，癌症细胞可能耐受了吗？
　　这个观察得要好久的时间？？
　　-----------------------------
　　最简单的耐受指标就是免疫消失之后出现的转移灶。医院当然给出IV期的诊断。即便是化疗，应答也不会好（所谓晚期难治）。这个不需要时间观察，如果原发灶足够大（比如说3,5公分以上）基本上可以判定是耐受的结果。
　　但如果是假四期就不一定了，化疗会有应答的。只是应答一次之后在复发就耐药了。

此条有保留，3，5公分的肿瘤，化疗无应答，证明耐受，此处需在论坛内做内部统计。结果会在以后贴在这里。

顶级遗传学家Science子刊发布优质抗癌方案
　　编辑推荐：
　　来自芝加哥大学等处的研究人员研发出了一种新型抗癌药，命名为 OTS964，这种药物被证明能消除抑制在小鼠体内的侵袭性人肺癌组织。研究人员指出，其作用机理在于OTS964能抑制一种蛋白的活性，这种蛋白在包括肺癌和乳腺癌在内的多种癌症中过量表达，在健康成人组织中却鲜有表达。
　　——通过注射或者服用药丸，抗癌药物能抑制一种许多癌症类型中都会激活的酶的作用
　　生物通报道：来自芝加哥大学等处的研究人员研发出了一种新型抗癌药，命名为 OTS964，这种药物被证明能消除抑制在小鼠体内的侵袭性人肺癌组织。研究人员指出，其作用机理在于OTS964能抑制一种蛋白的活性，这种蛋白在包括肺癌和乳腺癌在内的多种癌症中过量表达，在健康成人组织中却鲜有表达。
　　这一研究成果公布在Science Translational Medicine杂志上，领导这一研究的是来自芝加哥大学医学教授Yusuke Nakamura博士，这位原属于东京大学人类基因组中心的日本顶尖遗传学家曾领导了日本一些最大的科研项目，同时他也是一位成功的生物技术企业家，创立了OncoTherapy Science公司。由于Nakamura博士的努力，日本在国际HapMap项目中大约完成了四分之一的工作。
　　Nakamura教授说，“十年前，我们就发现了这种药物的分子靶标，但却花费了近十年的时间才找到抑制它的有效方法。我们最初筛选出了 300,000 个化合物，然后合成了其中的1,000 多个，再从中找到了一些在人体中发挥作用的化合物。最后我们定位在最有效的一个，我认为现在我们终于找到了非常有前景的东西。”
　　OTS964可以口服，可以注射入人体，其一大特点就是 毒 性低，采用注射的方式比口服的 毒 性还可以降低一些（因为前者包在一种脂质体中），Science Translational Medicine杂志详细介绍了这两种方法，结果表明这两种方法均能完全消除抑制的肿瘤。
　　从原理上说，OTS964 的靶标是 TOPK （T-lymphokine-activated killer cell-originated protein kinase），这是一种多种人类癌症都会表达的蛋白，其作用被认为是促进肿瘤生长。高表达TOPK与乳腺癌和肺癌患者的预后不良有关。
　　OTS964的前生是OTS514，后者也能有效杀死癌细胞，但是却会干扰新生血红细胞和白细胞的生成，而且还会增加血小板的数量。后来研究人员将药物封存在脂质体中后，就发现这种副作用消失了，这一方法“完全避免了造血 毒 性”，作者写道。
　　之后研究人员分别检测了 OTS964单独使用和在脂质体中使用的效果，他们将高侵袭性人类肺癌LU-99移植入小鼠体内，令其生长到150 立方毫米，大约为一粒葡萄干的大小，然后通过静脉注射给六只小鼠进行药物治疗，一周两次，为期三周。
　　结果研究人员发现肿瘤迅速地收缩了，并且在治疗中止后也持续收缩，这六只小鼠中有五只肿瘤完全消失，其中三只肿瘤在开始治疗后的第25天就完全消失了，两只小鼠肿瘤在29天内消失，小鼠检测证明没有出现 毒 副作用。
　　此外，研究人员也证明了这种药物在大剂量口服方面的有效性。六只带有LU-99肺癌的小鼠，两周内每日服用100 毫克/公斤的OTS964药物，同样在肿瘤持续收缩了，直至完全消失，不过所有的小鼠在治疗后都出现了低白血细胞计数现象，但它们在两周内也恢复了正常。
　　TOPK 可作为多种类型癌症的药物靶标。这项研究涉及的主要是肺癌，但这一基因在乳腺癌，脑癌，肝癌，膀胱癌等实体肿瘤，以及某些类型的白血病中出现了增加。目前研究人员正在与肿瘤学家共同努力，希望能在2015年开展I期临床试验。
　　-----------------------------------------------
　　@like8272 2011楼 2014-10-25 07:38:39
　　老师，这则新闻看这挺靠谱的，不知您有何评价？
　　-----------------------------
　　TOPK是一个正常激酶。所谓正常，就是在非癌细胞当中也会表达的，由人类正常非突变基因编码的蛋白质。那么这个蛋白质有什么用呢？貌似跟细胞分裂有关。其实从名字就猜到了：源自TLAK细胞的蛋白激酶----就是说最初是从激活的TLAK细胞中发现的。TLAK细胞是什么？就是体外激活的没有抗原特性的T细胞组合。我想问的是：既然体外非抗原特性的活化T细胞表达这个激酶，复制活跃的肿瘤也表达这个激酶，那么这个激酶是不是会同样在体内免疫应答时高度活化的T细胞内表达？没有这方面的报到，但这个可能性极高对吧。所以，这个药作为一个免疫抑制剂的应用我很看好，但作为一抗肿瘤的杀伤药我觉得与免疫激活对抗，不会像报道的那样成功。文章中的试验都是在裸鼠（没有免疫功能）中进行的，看不到对抗肿瘤免疫的影响。但既然有那么多的小鼠肿瘤模型，我相信在过去的十几年内不会是没有试过。
　　再一个是要看试验细节。文章用了两个人的肿瘤株。靶向药的抑瘤作用有差别，一个好一些，另一个差一些。但是仔细的读者会看到每次如果与化疗药紫杉醇同比，疗效都是很接近的。意思就是这个药达到的疗效，给紫杉醇也可以达到。那要是把同样的结果换个题目报道：一个与紫杉醇有类似疗效的新靶向药，谁还会感冒？但这是事实。当然，你可以说这个药的毒性低。那就是另一个问题了。紫杉醇不是神药也并不是单纯因为它的毒性大。同样OTS964不会是神药也并不是因为它的毒性小。能不能控制肿瘤生长是第一位的，毒副作用是第二位的。如果OTS964真的是抑制活化T细胞的，那么你觉得它会在抗癌的应用中成为媒体报道的神药吗？其实我的看法是虽然只是用了紫杉醇的实验数据，换了其他化疗或者靶向药很可能一样有效。比如说环磷酰胺，一个古老的基于细胞高分裂的化疗药。既然是越分裂活跃的细胞越敏感，那环磷酰胺一定高度有效。但这样比下去，这个药就没法看了。从发文章的角度我理解作者的苦衷，但是从治病的角度，我不会同情他们的夸大。这就是我与主流一贯的纷争之一：发文章是为了宣传真实的发现，不是为了骗人眼球，拿基金。如果要我来审查这个文章是否可以发表，我会要求他们在有免疫功能，且依靠免疫功能的小鼠肿瘤模型中进行试验。即便是无效，也可以在没有免疫参与的条件在再试，看看不用顾忌T细胞激活的情况下（比如说晚期肿瘤病人免疫耐受的情况下）是不是药物的直接杀伤真的有生存意义。我觉得不管是什么结果都值得发表，只是如果不出奇迹的话，作者和媒体也就不会炒作了。但对于癌症治疗探索本身，完整的真话比什么都宝贵（会少死很多人的）。

　@xyuzheng 2014-11-20 19:09:01
转发最近一个研究结果，也算是探锁的心的理论的一个佐证吧：
　　当然作者的解释角度不同。


　　研究要点

　　?应用白细胞介素-2+吉非替尼方案治疗的患者的缓解率是吉非替尼单药治疗组患者的3倍。

　　?吉非替尼的安全性貌似不受同时应用白细胞介素-2的影响。

　　应用联合治疗的患者的总生存期（20个月）明显比应用吉非替尼单药治疗的患者（7个月）要长。
　　Bersanelli等发表于癌症杂志上的一篇研究显示，晚期非小细胞肺癌患者的吉非替尼方案中增加白细胞介素-2后，患者的缓解率增加为原来的3倍。增加白细胞介素-2可以加强吉非替尼的疗效，而对不良反应没有负面影响。
　　随着免疫治疗的新的治疗靶点的出现，利用肺癌患者的免疫系统的概念也出现了新的兴趣点，主要集中在白细胞介素-2在肺癌患者T淋巴细胞生长、增殖和分化中的作用。确实，以前应用白细胞介素-2治疗非小细胞肺癌患者的研究显示了相对较长的生存期。最近的研究关注于表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗和细胞因子（例如白细胞介素-2）的作用。其中一个这种类型的治疗的例子涉及吉非替尼的应用。
　　最近的研究应用吉非替尼联合白细胞介素-2进行治疗，这样有可能消除非小细胞肺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂的抵抗。因此，研究者试图评估应用白细胞介素-2是否能够增加吉非替尼对晚期非小细胞肺癌患者的疗效。
--------------------------------
就像你说的，事实是一个，解释不同。
　　他们认为是“消除非小细胞肺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂的抵抗”，我认为是延长免疫攻击，防止免疫耐受。
　　同样的道理，如果换成是另一个我们常用的危险信号因子效果应该会好很多。没有用这个因子不是因为这个因子不管用，而是研发体制，专利保护，临床试验模式等等一系列问题造成的历史原因，以至于至今无法应用。

@糖菓小宅Q 2014-11-21 15:47:48
　　先生可以详细讲讲膀胱癌吗？
　　想向先生请教，
　　1. 为什么膀胱癌很容易复发，但相对地比较少远端转移？
　　2. 手术后BCG灌注是否提高了免疫？按先生的观点（如果我没有理解错），手术后没有了抗原，是没有作用的。但从临床统计，BGC灌注确实能减少复发机率，原理是什么？
　　3. 现在普遍的做法是术后一个月马上就灌注，每三个月膀胱镜检查有没有复发。是否应该一年后再灌注比较好？有很多三个月或半年就复发的患者，......
　　-----------------------------
　　首先抱歉我对膀胱癌关心不多。既然问了，我就仅我知道的回答，不对的可以商榷。
　　1、膀胱癌的高复发是事实。而且大多数是膀胱内复发和近端转移。我的解释是不容易出现远端转移与这个癌细胞的生存要求可能有关（就是说很少膀胱癌细胞能在远端独立生存下来并生成血供），而跟免疫控制没关。
　　2、术后BCG灌注的确可以防止复发。那么怎么从免疫角度解释？首先我想强调一点：不是说术后BCG灌注会是最好的时间。就像你说的，术后连抗原都没了，免疫提升怎么落实？我倒是觉得术前在有抗原的情况下配合化疗做BCG灌注应该最合理（可惜没人做过）。最接近这个思路的是术前的新辅助化疗，对于恶性程度稍高的病例已经证明是明显有效的。恶性程度低的病例怎么做都看不到效果（90%的生存率还怎么提高？）。说完这个看法，再来回答你的问题：没有了抗原，BCG怎么起的作用？我的推测是既然是有作用，一定是有免疫激活。看看膀胱癌的复发特点：有两个时间区间一个是术后三个月内；另一个是接近术后2年。我估计BCG的效果就是在术后残余免疫清理第一波复发和转移灶的时候起了作用（需要灌注很长时间对吧，总有一次赶上的机会）。只要赶上一次，把免疫变成长久记忆，那么自然就把保护期延长了。第二波在两年的时候就是典型的没有了抗原，免疫最终衰竭后产生的。这个可以从复发后再也不像第一次那样容易治疗看出来。
　　3、根据刚才的分析，BCG灌注是要赶在有抗原和免疫攻击的时候，而不是没有了抗原，免疫也衰竭的时候。所以推迟BCG灌注的思路不对。那些三个月半年复发的病例估计是要么没抗原，要么没有赶上抗原清理时间。真要是说理想化治疗就术前化疗加BCG，基本上术后就是治愈了。
　　4、如果是膀胱内复发，且没有肌肉层浸润，有可能再切一次甚至数次。但是从抗肿瘤免疫的角度来看，很可能复发的“没有肌层侵犯”，与原发灶的没有肌肉层侵犯不是一回事。前者反映了免疫的控制，而后者只是“及时发现”。所以治疗的预后也一定不同：前者远远好于后者。因此对于复发的病例，我的看法与其他肿瘤类似：没有了免疫治疗都很难凑效。还是把精力花在术前就计划好怎么样才能术后不复发这一点上。这是王道，也是我的治疗思路和主流医学的区别。

这个帖子写得太好了，让人感到也许在癌症的治疗中，我们仔细研究漏掉的一些东西，就有希望达到目的。目前看到第六页，明天接着读{:soso_e104:}

转发的这个链接是一个抗癌论坛“与癌共舞”的一个病例。但是没有引起更多的人关注。因为大部分人因为眼界跟见识所限，认识不到这个病例背后隐含的诸多线索。

　　这个病例其实也是对探锁的心理论的一个有力佐证：病人基本就是在服用易瑞沙的同时，定期（2-3个月）注射白介素-2和参芪扶正注射液，取得了4年6个月的无耐药记录。并且每次在出现耐药迹象的时候，注射白介素和参芪扶正注射液或者口服参一胶囊之后总能神奇逆转。
　　这个现象用定期的危险信号的使用使得免疫免于衰竭解释就很合理了。

　　探锁的心的理论却有站在高山峻岭之感，一些看似让人困惑的病例豁然开朗。








*****注意，这个链接就是论坛里主教家的真实病例，就是五年零两个月易瑞沙没耐药！！！******