《谈癌症的治疗问题与新思路》转自天涯论坛探锁的心

昨天美国各大媒体都转载了乳腺癌确诊后预先切除双乳并不能延长生存的结论。这是一个长达20多年的总结，是事实。怎么解释呢？我在这个帖子里说过：癌细胞的转移是很早就发生的。病人最终不会是死于乳腺的病灶，而是转移灶（肺部，骨骼，脑部等）。既然是这样，确诊后把另一个乳房也切除难道就会逆转你赢转移出去的癌细胞吗？当然不会。但这么简单的道理难道那么多顶级医学机构就不明白？还真的是这样。切除双乳的初衷是因为乳腺癌的转移灶最容易在另一个乳房出现，这个不奇怪：乳腺肿瘤很多是雌激素依赖型的，当然是在乳房环境下容易生长。但仅仅因为最先看到另一个乳房容易出现转移灶就认定把另一个乳房切了就能躲过其他转移灶有点幼稚了。那为什么能这么做了十几二十年才在事实面前承认失败呢？这里有个假象：因为切掉了另一个乳房，所以表面上看这些切除了双乳房的病人转移灶出现的较其他保留了另一侧乳房的病人要晚。但是由于最终的生存是由其他转移灶的出现决定的，所以尽管如此，病人的生存期是没有多少区别。
　　还是那句话：一个治疗是不是应该做要看这个治疗对2-3年后可能出现的转移灶是什么影响。我希望这一原则能变成每一个肿瘤医生的实践。

@chhu0802 1837楼 2014-09-05 23:35:54
　　现在癌症治疗需要有大的突破。
　　楼主能不能预测在不久的将来，癌症治疗将在哪些方面可以取得较大突破？
　　我似乎有种感觉：这些突破本来可以早点到来，是不是一些利益集团另有所考虑？因为我能开到的研究还是在一些传统领域，比如新的化疗药的研发等。
　　有些事情其实就是一层窗户纸，要人去捅破。
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　　你要我说说突破的预测，其实癌症治疗早就需要有突破了。要是从是否人类有能力突破这一点来说，早在30年前就具备了。从我看来，上个世纪的70年代末期就具备了突破的历史性发现，只需要抓住问题继续问下去就可能在10年内得到我今天认识的绝大部分观点。比如说70年代中期就认识到抗肿瘤免疫和肿瘤共存，并怀疑这个免疫是术后抑制转移灶的原因。70年代中后期之后更是认识到了化疗与抗肿瘤免疫之间的而相互依赖关系，奠定了用免疫参与解释化疗疗效的“因人而异”的基础。更有甚者，70年年代初期就发现了内毒素抗肿瘤的免疫机理，中期发现内毒素通过诱导体内产生肿瘤坏死因子，而如果继续追下去，晚期的研究水平很可能发现除了肿瘤坏死因子，内毒素还会诱导其他后来我们称之为“危险信号”的因子（包括白介素12这个最关键的因子）。虽然肿瘤坏死因子（TNF）没有能够实现奇迹，但是当时就已经知道TNF的另一个身份：恶液质因子。如果我们追问一下为什么这两者是一个因子，其中有什么联系，我们就可能发现其他导致恶液质，特别是肿瘤诱发恶液质的元素，以及恶液质的炎症本质。剩下的就基本上是康庄大道了。。。。。。
　　但是为什么我们没有走到正确的道路上？而是走了弯路，甚至是死路？我可以从我个人的经历上做出推测，而这个推测基本上符合《财富》杂志主稿人Clifton Leaf去年出版的《我们为什么败在与癌症的战争》（The truth in Small Doses----Why we are losing the war on cancer)一书中的结论：我们的科学家基本上是优秀的，但是我们的科研体制逼迫他们为了发表文章，而不是治好癌症疲于奔命。我们的资助体制强迫短期行为，强迫追逐热点，强调吸引眼球。我们的商业体制更是不允许长期的思索和探索。就像当今的好莱坞，不再崇尚好的剧本，仅凭借助于声色光特技等技术手段吸金。美国在尼克松宣布对癌症开战的时候(上世纪60年代）有一个契机成立一个癌症攻坚的类似“曼哈顿”计划（美国的两弹一星计划），但是美国的科学家出于自身的习惯性思维进行了最大程度的阻碍，使得这个计划最终成了人人有小钱花的撒钱计划直到今天。到了今天，美国已经不可能再次启动任何形式的攻坚计划了：科学家的游说力量如此强大，他们基本上挟持了国会的很多议员（因为他们都有生病的亲属），使得任何改变现状，影响既得利益的改革早在进入法案讨论前就夭折了。美国的现状是体制内的人都明白这个体制的无效，但没有人呢能够有足够的能力和勇气去抗争。而体制外的人还在盲目地相信科学的力量。
　　所以基于上面对失败的分析，我认为在今天的世界任何癌症治疗的真正意义上的突破不可能是研究，更多的是体制和做法。从这一点，我更看好任何“曼哈顿计划”（两弹一星）式的国家攻坚。有能力或者有基础进行这一计划的有三个地方：一个是俄国。俄国人向来厌恶欧美的任何体制性东西，所以有可能突破欧美的科研体制标准来进行国家攻坚。但是俄国目前没有这方面的人才。俄国在肿瘤免疫研究上几乎是空白，别说跟美国比，连中国都比不了。所以俄国有政治环境但缺少科研基础。第二个是中国，政治上有一定的环境。前些年学欧美造成了科学上造假，骗钱盛行，国家意识到了这个体制逼良为娼，不是什么好的东西。但一时还找不到替代，处于顾不过来的境地。科研上由于骗钱的缘故，起码肿瘤免疫是热点（就凭多少医院做免疫治疗就看出来了）。多少年下来，毕竟也训练了一批会跟风的匠才，缺的是领军。第三个是古巴。政治上历来反美，体制上习惯国家项目，科研上一直偏重肿瘤免疫，领先于很多国家（不亚于中国）。只是古巴市场太小，病人不多，没有钱做大。
　　总结起来，我对突破的预测是第一必须是研究体制的突破；第二要有一定的基础；第三要有一定的财力和病人资源。综合考虑，当然是中国最有可能。别人不知道，以我现在的研究和临床水平，完全有能力在国内做一个肿瘤专科医院按照我在这个帖子里的思路进行综合治疗。根据以往的经验，这个医院的疗效怎么都会比其他医院好。要是做成国家公关就更有法律的保障，进展就会更快。当然这样做会有很多既得利益者不爽（凭什么给他？），这就要看代表国家利益的领导人是什么态度了。

回复第1405楼， @探锁的心
　　@kangaidaoyongyua 1404楼 2014-03-03 09:11:44
　　根据楼主所说，癌细胞在死亡的时候会释放出抗原，不同的死法释放的抗原可能不同，这种特异性的抗原可以激活特异性的免疫，是不是可以这样理解，条件允许的情况下尽量想办法让癌细胞多几种死法激活特异性免疫的几率就会变大，效果更好呢
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　　正确。
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　　@坚强的心2034 1843楼 2014-09-10 17:50:48
　　多几种死法？有具体可实施的办法吗？
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　　临床上就是通过不同的化疗药造成不同的死亡方式以及放疗，射频，冷冻，无水酒精等物理化学方法导致的不同方式的肿瘤细胞死亡来达到的。举例来说，如果对到同一个原发灶肿瘤，实施一个化疗，同时在实施一个放疗就增加了肿瘤死亡后能够释放有效抗原的机会。加入仅仅是做了放疗或者化疗，就可能虽然也杀死了大批的肿瘤细胞，但是有效的能被识别的抗原可能由于这个特定的死法而不能够释放出来（比如说降解掉了）。这样就只能看到直接杀伤，而看不到免疫激活了。
　　我认为化疗的同一种药，疗效在不同的人有差别的原因之一就是这个有效抗原释放是因人而异的，不是因药而异的。

@tioov 1856楼 2014-09-24 20:44:36
　　还有个矛盾，化疗放在手术前做，可以防止原发灶切除以后没有抗原来源，无法启动后天过继免疫；可是现在肿瘤负担不减，手术后容易产生恶液质，那么术后再化疗就不容易产生系统炎症了。。可是如果想达到后面的目的，那么意味抗原就会很弱，或者有些免疫已经受损的，压根儿就不产生有效抗原了。那么化疗这个东西，到底是手术前还是手术后呢
　　现在的问题是 只要是进入化疗的程序，最开始的时候肯定没有损害到免疫系统。但是......
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　　化疗放到术前是为了提升抗肿瘤免疫，跟肿瘤减负没有太大的关系。当然如果能减下来会对手术有帮助，但是即便是不减也没有重大影响。至于手术容易产生恶液质，那是在出现恶液质的前提下。正常情况下术后不会出现恶液质。所以在临床实践上不会有你说的矛盾。只要是有一个与原发灶共存的抗肿瘤免疫，病人在术前都最好是做一次抗原释放和免疫提升。化疗是相对最容易的手段。
　　说到化疗的效果一次一次差和危险信号的关系，我觉得大多数化疗情况下根本就没有危险信号出来（原因是肿瘤是自身）。一次比一次差的原因是不断地有抗肿瘤免疫应答细胞衰竭或者耐受。危险信号的存在可以防止这个过程。所以怎么能保持不断提供危险信号是一个关键，但不是难题，只要按时注射危险信号因子就是了。不知道这样是否回答了你的问题？

太深奥了，看的头晕目眩。

因为在楼主最开始的解释中，我记了笔记的哈。
　　免疫收到抗原刺激，会加大攻击，同时等待危险信号。。
　　化疗打破平衡，释放大量抗原，免疫就会占上风，理论上免疫不停止，肿瘤就会消失。但是实际上，免疫应答却未能进行到底，停止攻击。
　　免疫要产生效果，要满足它既能看到抗原，又能看到危险信号的细胞因子。那么它才不断消灭撒。
　　这个是我总结楼主关于后天免疫启动的。
　　上面我说的意思是，两个条件都满足，免疫就一直在启动。。为什么效果却越来越不好呢
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效果不好是因为起码最初一次就缺少危险信号，所以第一次应答最好，但免疫启动后得不到危险信号的修饰就会很快衰竭，甚至耐受。这样第二次即便是还有抗原，缺少了应答的T细胞，第三，第四次就更差，以此类推。
　　反过来，如果既看到抗原，又看到危险信号，可能第一次就能杀死所有供血的肿瘤。即便不能，也可以在第二次甚至第三次完成这个任务。有点像上台阶，逐步把免疫拱到高位，直到完胜。

　@tioov 1866楼 2014-09-25 10:50:50
　　你说的 “我觉得大多数化疗情况下根本就没有危险信号出来（原因是肿瘤是自身）。”这个话是你原来说的，免疫认为抗原是自身的，所有就停止攻击了撒，有点敌我不分的状况。
　　我的意思是让免疫敌我能分开的另外一个条件，危险信号这个条件，可以通过注射危险因子使免疫看到敌我分开撒。
　　那么为什么化疗的效果还是一次比一次差呢？大部分时候。
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　　目前临床的化疗没有使用危险信号。我们的动物试验可以使用危险信号因子，所以可以看到奇迹。

　@tioov 1881楼 2014-09-25 21:32:03
　　我又来了。。哈哈
　　现在有种药物叫 癌塔特斯 我把链接发你，你看看，你跟这个博士的论题有什么一样，什么不同吧。。。
　　http://weibo.com/3786671371yq?Pl_Core_LeftPicText__7_filter=1
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　　关于钱勇博士的产品和理论，以前就有网友提出来过，我也做过回答（好像是在另一个病例讨论的帖子里？）。我的看法是钱博士专注于一个能够方便生成肿瘤疫苗的产品，然后希望这个肿瘤疫苗能够治愈癌症。我专注于对整个癌症和免疫在其中（说背后更确切）的作用有一个全面的认识，而不是专注于某个治疗（比如说给病人注射危险信号因子）。所以区别是很大的。我对癌症从一开始知道导致宿主死亡的各个阶段都有突破性的认知，所以我可以根据不同的病人在不同的时期提出不同的治疗思路，而不是对所有病人都是同一个治疗手段（比如说疫苗或者危险信号因子）。
钱博士对ATATEST的原理没有详细的描述，因为涉及保密技术。这个我可以理解。根据他们的描述，我的猜测是他们使用了多抗体混合物可以与肿瘤表面结合。抗体与肿瘤结合后进一步与第二阶段裂解物质（皂化？）结合，导致肿瘤细胞破裂并形成大脂质体。脂质体内包含着肿瘤的细胞内蛋白。脂质体在体内被巨噬细胞或者树突细胞吞噬后导致其中的肿瘤蛋白释放并被分解。其中如果有肿瘤抗原就可能（只能说可能）被呈递到这些细胞的表面给抗肿瘤的特异T细胞。
　　如果能够有效地利用这个技术制备肿瘤疫苗当然很好，也给我们的治疗思路添加了一个有力的武器。但是根据我对小鼠和人肿瘤的接触经验，他们的这个技术对癌细胞占体积比例90%以上的肿瘤块（小鼠肿瘤）会非常好用，但对占体积比例30%以下的很多人体肿块就很不好用了。道理是人的癌细胞在肿块当中被太多的细胞外分泌物（纤维蛋白等）严密包裹，很难跟任何浸泡试剂结合，自然不会破裂而形成脂质体。人的原发肝癌是例外，癌细胞占体积比例很高，制备抗原很容易。但对这种肿瘤，只需要冻融数次也可以拿到很有效的疫苗材料（土办法）。当然从临床上的标准操作考虑，还是使用试剂来得安全。

钱博士的疫苗制备道理我上面讲了。至于是否行得通我谈谈我的看法：
　　应答应答，一应一答，没有应就没有答。而应是需要两个方面：一个是抗原的存在，而另一个是能识别抗原的T细胞，两者缺一不可。癌症治疗的困难我在帖子里列举过，有的时候是缺抗原，有的时候是缺识别抗原的T细胞。钱博士的办法是解决缺抗原的情况，不能解决缺T细胞的情况，特别是不能解决免疫耐受后T细胞主动不应答反而保护的情况。所以钱博士的疫苗最好是用在术后一段时间后没有了抗原，免疫失去支持和存在的理由的时候。可你看到钱博士这样认为吗？当然没有。就是说钱博士并没有认识到它的产品到底应该怎么用。比如说，最不该和最有可能无效的情况就是在不缺少肿瘤负担，但免疫已经不再工作的情况下还去提供抗原，指望免疫能够应答。这就违背了免疫学的根本原理。比如说，对一个免疫放弃后出现转移的病人使用疫苗会有用吗？很大可能不会。因为识别肿瘤抗原的T细胞已经没有了。体内缺的根本不是抗原（有很大肿瘤负担）。那么怎么解释钱博士典型病例中的某些病例呢？比如说那个乳腺癌“晚期”转移的病例。我的猜测是那个病例的描述中隐藏了某些治疗。比如说没有交代他们为病人制作疫苗的肿瘤来自哪里？当然只能是肝脏（因为原发灶在一个月以前就切掉了，又没有其他转移灶。他们如果是用乳腺肿瘤制备了疫苗，会在术后开始注射疫苗。那么如何解释4个月后肝脏的4公分转移灶呢？）。就是说三个可见的肝转移起码被手术切掉一个（全切的可能性更大，谁愿意留一个不切呢？）用来制备疫苗。可是描述中给人的印象这些肝转移都是被疫苗治好了。试想：一个真正的四期是免疫放弃的结果，怎么可能还能再次应答呢？再说了，即便是有外周的免疫（靠疫苗启动的），到了肝脏也是强攻之末，怎么可能消灭那么大的转移灶？我的解释是那是一个假四期的病例。原发灶的早期转移导致了肝脏的转移灶。原发灶从1公分长到4公分仅用了2个月，说明那个时候没有抗肿瘤免疫的建立和与原发灶的平衡，所以肝脏出现转移灶不足为奇。另外肝脏转移是在术后不久就发现了，说明术前很可能就存，只是没有引起注意。但是原发灶在术前不久启动了抗肿瘤免疫（因为长大了，肿瘤自发坏死增加）。在第一次手术前就形成了有两个原发灶地点和一个与这两个原发灶都能平衡的抗肿瘤免疫的假四期。第一次手术切掉了乳腺原发灶，第二次手术切掉了肝脏的的“原发灶”，剩下没有新的转移灶（因为已经建立了抗肿瘤的免疫应答）。反映在临床上就是“治愈”了。我的判断是即便是不给疫苗治疗只要手术切掉了两处的病灶也会是这个结果。当然是否真的治愈了要看3年内的情况。就这个病例，如果能够在一年后开始使用疫苗并能延续3年的话，治愈的可能性极高。否则如果他们早早就把疫苗打光了，明后年出现新的转移灶就很有可能。当然，我是在谈我的看法，不一定就是事实。如果钱博士有争议，可以澄清，我诚心道歉。
　　我记得在病例专贴里有一个病例就是使用了他们的疫苗，好像只能用有限的次数，而且疫苗进行中病人就迅速恶化了（是典型的不缺抗原却应答T细胞的案例）。另外有病人家属在网上或者钱博士的微博里质疑疫苗的疗效。当然不能指望这个治疗就真能像钱博士网站上宣传的那样横扫大多数癌症了，但我更看重的是为什么有的时候可以，有的时候不行。了解这个比糊里糊涂治好一两个病人更有价值。我最担心的是他们的商业压力造成了急功近利的心态，导致虚假宣传，夸大疗效的等行为，一旦被举报会导致一个本来可能有帮助的治疗手段的封杀（他们没有药监局的临床试验批文，这本身就是违法的，会被病人利用来敲竹杠）。
　　我真心希望钱博士能看看我的帖子，肯定会对他的治疗策略有帮助。

@tioov 1895楼 2014-09-27 13:23:57
　　可是目前关于应答的t细胞，似乎就停滞在这里了。要t细胞应答，肯定细胞要发现危险才会应答。但是我每次提及的危险因子，临床是没有这种注射药物。那不就是死结嘛？
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　　1、概念上，T细胞的应答由抗原支配，不由危险信号支配。危险信号的作用是在T细胞应答后修饰这个T细胞，使之能够持续地战斗下去，并在抗原消失之后转化为长期记忆。
　　2、目前临床上没有危险信号因子可以使用不代表这个因子不存在（我们做研究就会经常用到）。但只要主流认识到这个因子的重要性，自然就可以在临床上使用了。

　　这个帖子的意义之一也在次，何谈死结？